五HAART治疗疗效实验室监测.ppt

HAART疗效实验室监测,卫生部艾滋病临床检验培训基地,主要内容,了解ART的发展历程、现在的治疗目标、开始治疗的时机掌握HAART治疗药物种类、了解HAART推荐方案掌握HAART疗效监测指标CD4、病毒载量检测的临床意义熟悉HAART治疗不良反应实验室监测指标熟悉耐药检测在HAART治疗中的作用,定义,HAART的全称是高效抗逆转录病毒治疗（highlyactiveantiretroviraltherapy），是目前国际公认的最有效的治疗。1996年7月在温哥华举行的国际艾滋病学术会议上，美籍华裔科学家何大一提出采用所谓混合药物治疗艾滋病，即“鸡尾酒”疗法。,HAART的益处,19951997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%80%，住院人数下降了60%80%，死亡率下降了44%HIV的流行率降低,艾滋病的相关性感染和死亡率的变化应用HAART后,1994199519961997,%40302010,死亡鸟分枝杆菌感染巨细胞病毒卡氏肺囊虫肺炎,fromPalella,98,病毒载量与HIV-1的异性传播,结论：病毒载量是HIV-1异性传播的主要预估指标，在病毒载量低于1500/MM3的人群中传播罕见。,Viralloadandheterosexualtransmissionofhumanimmunodeficiencyvirustype1NEnglJMed2000;342:921-9.,有效的治疗是预防的重要环节,抗病毒治疗阶段,1987年：单一的NRTI治疗，治疗12周后病毒反弹。20世纪90年代中期：2个NRTIs治疗，不能长期维持疗效。20世纪90年代后期：HAART治疗，可使病毒载量达到检测不出的水平，并且可以长期维持这一疗效。,我国抗病毒治疗经过:三个阶段,我国抗病毒治疗始于90年代中后期。1997年以前，我国基本没有艾滋病抗病毒药物在艾滋病患者中使用。1997年以后，随着国外艾滋病抗病毒药物的广泛使用，我国也开始探索进行艾滋病抗病毒治疗。但由于药物来源的限制和昂贵价格的限制，当时全国仅有为数不多的艾滋病患者在使用抗病毒药物治疗，并仅限于北京、上海、广州、云南等大型医疗机构在开展治疗，并获得了良好疗效。,2001年，在中国政府努力下，使艾滋病抗病毒药物的价格降至原来的1/3。每年由原来需要10万余元降至2-3万余元左右。国内抗病毒治疗人数开始扩大，开展艾滋病抗病毒治疗的单位也开始增加。但由于我国大多数感染者都在农村，因此，抗病毒治疗的推广在客观上受到限制。,2003年，鉴于我国农村艾滋病流行及高发病的严峻形势，国家开始仿制国外专利过期的艾滋病药品，并于2003年向全世界承诺向低收入艾滋病患者免费提供抗病毒治疗，2003年艾滋病抗病毒治疗在全国范围内广泛开展。,HIV感染自然史,LymphocytesCD4N/mm3sang800400,*Primo-infection*Rplicationviraleintense*Contrleimmunitaire,Equilibre,*Deficitimmunitaire*Rplicationviraleintense,pluspertecontrleimmunitaire,CD4,Stabilit:-virologique-immunologique-clinique,Evnementscliniques,ChargeviraleVIH,RelationshipofCD4lymphocytes,plasmaHIVRNAanddiseaseprogression,JMellorsetal,MulticenterAIDSCohortStudy,%withAIDSat3yrs,PlasmaRNA,并发症与CD4细胞数的关系（ArchInternMed,1995,155）CD4细胞数感染性并发症非感染性并发症500/mm3急性逆转录病毒综合征持续性全身淋病腺病念珠菌性阴道炎吉兰-巴雷综合征肌病无菌性脑膜炎200500/mm3肺炎球菌和其它细菌性肺炎子宫颈上皮肉瘤宫颈癌肺结核带状疱疹鹅口疮特异性B细胞淋巴瘤隐孢子虫病贫血多发性单神经炎卡波济肉瘤口腔毛壮白斑病特发性血小板减少性紫癜何奇金淋巴瘤淋巴细胞间质肺炎200/mm3卡氏肺孢子虫肺炎消瘦周围神经紊乱HIV相关痴呆组织孢浆菌病球孢子菌病心肌病空泡性脊髓炎粟粒性/肺外结核进行性多发性神经根病多发性多灶性脑白质病何奇金淋巴瘤100/mm3弥漫性单纯疱疹弓形体病隐球菌病慢性隐孢子虫病微孢子虫病念珠菌食道炎50/mm3弥漫性巨细胞病毒感染中枢神经淋巴瘤鸟分枝杆菌综合征,成人及青少年艾滋病分期标准（CDC，美国，1993年）,CD4200，确定其它引起升高的原因（HCV、HBV、HAV、TCM）。开始抗病毒治疗并继续每月监测ALT连续3个月，或根据肝的症状进行更频繁的监测。如果无法发现ALT升高的原因，推迟抗病毒治疗的启动，继续监测。,抗病毒药物分类,核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)蛋白酶抑制剂(PIs)侵入抑制剂(Entryinhibitors，EIs)整合酶抑制剂（integraseinhibitors.）,FDA-ApprovedAntiretroviralsin2007,Nucleoside/NucleotideRTinhibitors(NRTI)Zidovudine(ZDV,AZT,Retrovir;Trizavir)Zalcitabine(ddC,Hivid)Didanosine(ddI,Videx)Lamivudine(3TC,Epivir;Trizavir;Epzicom)Emtricitabine(FTC,Emtriva;Truvada;Atripla)Stavudine(d4T,Zerit)Abacavir(ABC,Ziagen;Trizavir;Epzicom)Tenofovir(TDF,Viread;Truvada;Atripla)EntryinhibitorsFusionInhibitorsEnfuvirtide(T-20,Fuzeon)CCR5Antagonist:Maraviroc(MVC,Selzentry)Integraseinhibitors：Raltegravir(RAL,Isentress),Non-nucleosideRTI(NNRTI)Nevirapine(NVP,Viramune)Delavirdine(DLV,Rescriptor)Efavirenz(EFV,Sustiva;Atripla)Etravirne(ETR,Intelence)ProteaseInhibitors(PI)Saquinavir(SQV,Fortovase)Indinavir(IDV,Crixivan)Ritonavir(RTV,Norvir)Nelfinavir(NFV,Viracept)Fosamprenavir(FPV,Lexiva)Lopinavir(LPV/r,Kaletra)Atazanavir(AZV,Reyataz)Tipranavir(TPV/r,Aptivus)Darunavir(DRV/r,Prezista),免费抗病毒治疗,免费的药物核苷类：AZT，d4T，ddI，3TC，TDF非核苷类：NVP、EFV蛋白酶：IDV、LPV/RTV,抗病毒治疗的方案,目前的组合方案按可分为三类基于PI的HAART治疗（不含NNRTI）基于NNRTI的HAART治疗（不含PI）3个NRTI的HAART治疗（不含NNRTI和PI）因每类药物都有其不同的副作用，故三类药物组合方案各有其优缺点,我国已有药物为基础推荐以下几种方案：,1一线推荐方案：首选AZT+3TC+EFV/NVP方案，司他夫定（d4T）建议作为齐多夫定（AZT）的替代药物，在AZT不能耐受的时候使用，并且使用剂量上调整为30mg，每日两次。2.二线方案首选KaletraTDF3TC,治疗前实验室检测项目,美国DHHSHIV抗体检测CD4+T细胞计数HIV-RNA检测基因型耐药检测全血细胞计数肝功、肾功尿液分析血糖、血脂HAV、HBV、HCV血清学PAP涂片PPD、IGRA弓形虫抗体IgG梅毒衣原体、淋病双球菌检测辅助受体嗜性HLA-B*5701,中国CDC必需检测项目HIV抗体检测CD4+T细胞计数全血细胞计数肝功、肾功血脂建议检测项目HIV-RNA检测HBsAg、Anti-HCV血糖梅毒,中国医大一院HIV抗体检测CD4+T细胞计数HIV-RNA检测基因型耐药检测全血细胞计数肝功、肾功尿常规血糖、血脂HBsAg、Anti-HCV,治疗前及治疗后实验室指标检测频率（美国DHHS）,我国免费抗病毒治疗实验室监测,抗病毒治疗监测时间表,疾病进展监测及疗效评价,CD4+T细胞计数HIV-RNA检测基因型耐药检测,CD4+T细胞计数检测,监测CD4+T细胞计数意义,疾病进展的预测指标与临床分期的标准。确定开始HAART的指征：基线情况，推荐两次基线水平检测，如果两次结果不一致，做第三次。抗病毒治疗疗效的评价指标：前3个月，增加50-150个/mm3，以后CD4计数平均每年增加50-100个/mm3。开展机会性感染预防用药的参考依据。,影响CD4+T细胞计数的因素,药物：肾上腺皮质激素使CD4+细胞计数急性感染或免疫接种：CD4+T细胞计数减少脾切除术后或合并HTLV-1感染：CD4+T增加。-IFN：降低CD4绝对值但不改变百分率。,CD4监测频率,一般3-4个月：确定何时开始抗病毒治疗；抗病毒监测疗效；机会性感染预防或停止每6个月一次：依从性好，病毒完全抑制，临床状态稳定超过2-3年,结果解释,至少连续2次CD4+细胞检测均显著变化时，才能说明CD4+确实发生了变化。CD4+细胞绝对数改变30%以上，或CD4+细胞百分比改变3个百分点例如：CD4+细胞数为500/l、CD4+细胞%为20%的病人，连续两次CD4+细胞计数下降，绝对数减少至340/l，百分比降低为16%，说明CD4+细胞确实发生了显著性变化,HIV-RNA检测,HIV-RNA检测,HIV-1病毒载量指体内复制的病毒的数量,一般以血浆HIVRNA的拷贝数表示。1.有统计学意义的改变：3倍或0.5log10拷贝/ml2.监测频率：初始治疗或改变方案：治疗前，治疗2-4周，4-8周直至VL检测不出。治疗稳定期：3-4月。依从性好，病毒完全抑制，临床状态稳定超过2-3年，每6个月一次。,病毒载量测定的意义,监测疗效:有效的抗病毒治疗应该能够显著降低病毒载量早期诊断:检测HIVRNA可以使窗口期缩短至大约1周预测疾病的进程:高病毒载量预示病程快速发展,由于病毒载量的不同检测方法可导致同一血浆样品结果有所差异，故对同一病人进行疾病进展观察及疗效评估时，最好在同一实验室应用同样的检测方法以利于对检测结果的分析。,耐药检测,HighLevelsofAdherenceRequiredButNotAlwaysAttained,81,64,50,25,6,0,25,50,75,100,95%,90%-95%,80%-90%,70%-80%,500拷贝/ml。不推荐监测：停药四周后，HIV-RNA50拷贝/ml。基线HIV-RNA水平可能影响病毒学应答的时间。HIVRNA下降的速率可能会影响病毒的完全应答。2.病毒反弹:病毒完全抑制后，又反复检测到HIV-RNA.,免疫学失败,尽管病毒被抑制，CD4仍无法达到或者维持充分答应。1.抗病毒治疗过程中出现CD4细胞绝对计数下降，低于病人的基线CD4细胞水平；2.治疗第一年，CD4细胞计数较基线水平上升少于25-50个/mm3；初治者，治疗第一年CD4细胞平均增加约150个/mm3；含PI方案，免疫学失败平均发生在病毒学失败3年以后。,临床进展,HAART治疗三个月后，HIV相关症状或疾病发生或复发,除外免疫重建综合征。治疗2.5年，出现临床进展（anewAIDSeventsordeath）情况：病毒抑制7病毒反弹9病毒从未抑制20,免疫重建综合征,对于CD4计数非常低的病人，启动抗病毒药物治疗的前3个月有可能因为免疫恢复或免疫重建而导致炎症反应增强引起的临床疾病，称为免疫重建综合征通常由免疫功能重建而将隐伏感染暴露所引起，包括一系列临床表现，如发热，淋巴结肿大、肺和中枢神经系统受累等。有潜在结核分枝杆菌感染者可发展为有症状的结核病。,病毒学失败、免疫学失败、临床进展的关系,应答不一致一般情况下，病毒学失败最先发生、免疫学失败随后发生，最后是临床进展发生。,临床失败恰好是冰山的最顶点,病毒学失败导致免疫学失败最终导致临床失败,MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.LosinaEetal,15thCROI2008,#823,63,MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.LosinaEetal,15thCROI2008,#823PillayD,etal.14thCROI,LosAng