第一章麻醉药.ppt

第一章麻醉剂，第一节全身麻醉剂，麻醉剂分类，全身麻醉剂(GeneralAnesthetics)对意识或感觉，特别是痛觉，反射消失的中枢神经系统起作用。可分为吸入麻醉药和静脉麻醉剂，局部麻醉剂作用于神经末梢和神经干，失去局部感觉(主要是痛觉)，而不是意识。麻醉剂是为了手术而使病人痛觉的药。第一节全身麻醉剂、全身麻醉剂、吸入麻醉剂、静脉麻醉剂、全身麻醉剂可按给药途径分为吸入麻醉剂和静脉麻醉剂两类，适合于大手术。第一，吸入被称为挥发性麻醉剂的人麻醉剂，化学上不太活跃的气体或挥发性液体的一种。与一定比例的空气或氧气混合后，呼吸进入患者肺部，气体分子扩散到肺部，通过肺泡流入血液，血液循环分配到神经组织，从而起全身麻醉作用。醚(Ether，1842年)，氧化亚氮(Nitrousoxide，1844年)和氯仿(Chloroform，1847年)是最早的人类吸入麻醉药。(1)一氧化二氮(N2O一氧化二氮)对氧化亚氮的麻醉效果很弱，80%中的85%浓度才能起到麻醉作用，容易发生缺氧症，因此常用作辅助药物，也可与所有其他麻醉剂一起使用。(2)乙醚具有良好的全身麻醉效果，镇痛和肌肉松弛效果，但由于易燃易爆性、对呼吸道粘膜的刺激大，诱导和复苏速度慢等缺点，目前很少使用。(3)氯仿的安全范围小，毒性强，已消除。吸入麻醉药氟氟烃，20世纪氟烃或氟醚吸入麻醉剂出现。也就是说，在低分子碳氢化合物和醚分子中引入氟原子可以降低易燃性，提高麻醉效果，现在几乎可以在临床上完全取代早期的全麻药。具有临床应用价值的含氟药物包括氟、美西、隐氟、异氟、庚烷、二氟等。氟烃，化学名称：1，1-三氟-2-氯-2-溴乙烷。特性：本产品是无色、易流动的重质液体，具有氯仿般的香味，甜、有佃感。Bp .49-51。与乙醇、氯仿、乙醚混合是不连续性的，在大气压下与氧气混合，爆炸不容易。光和热里湿空气可以慢慢分解，产生盐酸和原力，通常麝香草酚作为稳定剂密封，保存在暗处。识别：本产品被氧气瓶燃烧破坏，被稀释的氢氧化钠吸收，加入茜素蓝测试仪和醋酸钠的稀醋酸和硝酸铈试液，即青绿色。这种含氟有机药物的一般识别方法。代谢：吸入该产品后，约20%在肝脏中代谢，氧化，或还原为无氧。尿的代谢产物是三氟乙酸酯、溴、氟化物、氯化盐。大约80%是圆形的，从肺里排出。药理活性：本产品麻醉效果强、速度快，大约为乙醚的2-4倍，麻醉诱导期短、恢复快，对呼吸道粘膜的刺激性小，但对心脏、肝脏、肾脏有一定的毒性，可用于全身麻醉和麻醉诱导。第二，静脉麻醉剂，静脉麻醉剂也被称为非吸入性人类全身麻醉剂。这种药物通常是一些水溶性化合物，大部分是盐构成的。药物通过静脉注射注入血液，血液循环进入中枢神经后起作用，迅速起到麻醉作用。对呼吸系统没有刺激，副作用小，在临床上占重要位置，但麻醉的深度比较难控制。常用于吸入全身麻醉的诱导，在复合全身麻醉中的应用。最早的静脉麻醉药巴比妥和最早的静脉麻醉剂包括剧团的巴比妥、希索托钠(1932)、硫代喷雾钠(1933)、硫代戊酸钠、米索斜坡钠等。这种极端时巴比妥药物具有高脂溶性，通过血脑屏障容易到达脑组织，麻醉速度快。但是药物具有很强的脂溶性，可以从脑组织迅速分布到其他组织，所以麻醉期间很短，一般只能维持几分钟。最好抑制呼吸和循环。呼吸系统的粘膜没有刺激性，安全范围小也有缺点。浓度高意味着呼吸和循环受到抑制。临床上主要用于引导全身麻醉和基础麻醉，吸入麻醉剂。非巴比妥静脉麻醉剂，近年来，非巴比妥静脉麻醉剂的持续开发，临床使用有多种。羟丁酸钠、丙氨酰胺、氯胺酮、环烯、雷米芬太尼等。海藻酸钠麻醉效果弱。发病效果缓慢，毒性小，没有止痛药和肌肉松弛，可以与其他可用于诱导麻醉和维持麻醉的麻醉剂或稳定剂一起使用。制剂麻醉速度快，复苏速度快，常用于短暂的手术或诱导麻醉。异丙酚是一种被称为异丙酚的新结构类型，是快速的单效静脉麻醉剂，麻醉效果比硫喷妥钠强1.8倍。临床主要用于全身麻醉的诱导和维持，有镇痛效果，止痛药和吸入麻醉剂并用。Remifentanil是含有酯的强力麻醉性镇痛剂，通过非特异性血浆酯酶和组织酯酶快速水解，短时间有效。对全麻中镇痛、插管及手术切口镇痛的诱导和维持有好处。盐酸氯胺酮，化学名称2-(2-氯苯)-2-甲胺-环己酮盐酸盐。本产品为白色结晶粉末，无气味，MP。259-263 溶于水。这个产品的10%呈弱酸性。玻璃碱MP。91-94。本产品可在碱性条件下自由析出氯胺酮，不得与巴比妥盐溶液等弱碱性药物临床混合。氯胺酮有手性中心，右手产生左翼的3倍和1.5倍，左手产生噩梦的幻觉等副作用。但是临床药用那个消化体。盐酸氯胺酮，该产品有选择地阻止痛觉冲动向丘脑和皮层传导，而不抑制整个中枢神经系统。麻醉时处于浅睡眠状态，疼痛消失，意识模糊，对环境变化没有反应。但是意识和痛觉分离，甚至出现奇怪而不愉快的幻觉的现象称为分离麻醉。该产品麻醉快，时间短，具有镇痛效果，常用于门诊、儿童意义、烧伤患者的麻醉。可以使用静脉或肌肉注射。该产品的副作用主要有血压上升、心率加快、幻觉、玉堂梦等副作用。因为容易产生幻觉，所以被滥用为毒品。该API是级精神药物，应按照国家规定管理和使用。该产品在体内n-去甲基化是主要代谢途径，代谢产物仍然活性。大部分转化为苯基环己酮，并随尿液排出。第二节局部麻醉剂，局部麻醉剂，局部麻醉剂，局部使用时能阻止神经冲动从大脑传递到局部的药物，即在意识还没有消失的情况下失去身体一部分疼痛的手术用一般用于口腔、眼科、妇科和外科少数术。优秀的麻醉剂具有以下特点。有选择地作用于神经组织，对其他相邻组织没有不良影响。有重复性的作用；作用强，毒性小；麻醉诱导期短。持续时间长；溶于水。首先，普鲁卡因的发现过程中最早的同质局部麻醉剂是古柯叶中提取的生物碱-可卡因(古柯碱)，这是1844年临床应用的南美洲植物。可卡因安全性低，易上瘾，水溶液不稳定，高压消毒时容易水解，价格高，因此可卡因的临床应用受到限制。人们试图改造可卡因的结构，寻找更理想的局部麻醉剂。首先，保持可卡因的双杂环基本母核，完全水解或部分水解可卡因而得到的水解物aconing和iconning甲基酯都没有局部麻醉剂的作用。在C-2座位上去除甲氧基羰基后获得的托吡酯仍然起到局部麻醉剂的作用，但在使用其他羧酸代替苯甲酸和爱考宁酯后，麻醉效果减少或完全消失，表明在可卡因的局部麻醉中，苯甲酸酯发挥了重要作用。第二，简化可卡因母核的结构，合成-尤尼卡和-尤尼卡因进行局部麻醉。不需要东莨菪碱双环结构。所以重点放在苯甲酸化合物上。1890年证实，苯并卡因进行了局部麻醉，合成了奥索邦、氯诺索邦等，局部麻醉效果较强，但溶解度较小，不能注射，只能用于表面麻醉。为了克服水溶性差异的缺点，在苯并卡他结构中引入了一系列氨基苯甲酸酰胺化合物。终于在1904年下午发现了局部麻醉效果好的药物普鲁卡因。暗示从可卡因到普鲁卡因的发展过程，可以在简化天然产物的结构中找到新药。第二，局部麻醉剂的结构类型，1，芳酯2，酰胺3，其他类，1，芳酯芳酯局部麻醉剂的基本结构是芳香酸和氨基醇形成的芳酯。化学名称为4-氨基苯甲酸-2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐，又称盐酸诺博卡因。物理化学性质：该产品为白色结晶或结晶粉末，无气味，未浸渍和大麻舌，mp.154-157。溶于水，略溶于乙醇，略溶于氯仿。O.1 mol/l水溶液的pH值为5-6.5。该产品在空气中稳定，但对光敏感，应避光保存。水溶液碱化可以得到普鲁卡因，其pKa为. 8，mp.57-59 。本产品在分子结构中包含酯键，水溶液不稳定，容易水解生成对氨基苯甲酸和二乙基氨基乙醇，如果对氨基苯甲酸长期存储或高温加热，则容易氧化脱羧苯胺为苯胺，注射呈黄色。对氨基苯甲酸在人体中使用时会产生刺激性。因此，药典明确了注射过程中对氨基苯甲酸的限制性检查。水解速度受温度和ph的影响很大，随着pH的增加，水解速度加快，pH低于2.5时，水解率也增加，在pH3-3.5中最稳定。在同一PH时温度升高，水解速度提高。药典以该产品注入的pH为3.5-5.0，杀菌宜在100 加热30分钟左右。水解反应，鉴定反应：本产品表现出芳香初级胺的征象反应，在稀盐酸中生成亚硝酸钠和重氮盐，添加碱性-萘酚生成朱红偶氮化合物沉淀，可用于鉴定。代谢：该产品进入人体神经组织的速度很快，分解的速度也很快。对氨基苯甲酸和二乙基氨基乙醇的快速水解在体内失活。对氨基苯甲酸的80%从肾脏以圆形或结合的形式排出。作用机制：本产品能竞争性地与神经细胞的钠离子通道紧密结合，阻止钠离子的侵入，阻碍神经纤维的传输。临床方面主要用于浸润麻醉、传导麻醉、硬膜外麻醉、局部封闭治疗等。合成：本产品以对硝基甲苯为原料，通过氧化、酯化、硝基化、还原、盐分得到。普鲁卡因是迄今为止国内外临床上广泛使用的基本药物之一，毒性低，但局部麻醉不够强，稳定性差，易水解酯。克服普鲁卡因的缺陷，以苯环、酯键、侧链为指导，进行了改造，合成了一系列酯类局麻药。(1)在普鲁卡因苯环上被另一组取代时，酯基水解时空间阻力增加，减慢。普鲁卡因、羟普鲁卡因等局部麻醉改善，快速，持续。(2)在苯环上引入氨基取代烷基，可以提高局部麻醉的效果。与四凯因一样，局部麻醉比普鲁卡因约大10倍，用于穿透、粘膜麻醉和硬膜外麻醉。虽然其毒性比普鲁卡因强，但使用容量小，毒性的副作用实际上比普鲁卡因低。结构中还剩下酯基，水解性与普鲁卡因相似，但速度稍慢。，(3)在侧链的碳链中引入甲基，增加位置电阻，使酯基不易水解，延长了局部麻醉的作用时间。赫克卡因和米夫卡因等。(4)羧酸盐的-o-被电子等倍体-s-取代时，脂溶性提高，效果加快。尤卡局部麻醉比普鲁卡因强，毒性也增加，可用于渗透麻醉和表面麻醉。由于毒性强，已经停用了。2 .酰胺，酰胺局部麻醉剂的基本结构是苯胺的基本母核，苯胺的芳环有2或2，6-1取代或取代。取代苯胺相对稳定，不易水解，活性及毒性都比苯甲酸酯强。酰胺局部麻醉剂利多卡因的局部麻醉剂是普鲁卡因的2倍，作用时间是普鲁卡因的1倍，渗透性强，适用于各种局部麻醉，也有抗心律失常作用。之后合成了布比卡因、布比卡因、梅菲卡因等一系列酰胺局部麻醉剂，最近几年一直偏重于寻找酰胺。就像20世纪90年代中期推出的Ropivacaine。化学名称：n-(2，6-二甲基苯基)N-(2-(二乙基氨基)乙酰胺盐酸盐-水合物。理化性质：本品为白色结晶粉末，无气味，苦味，麻木感，继mp75-79后。容易溶于水和乙醇，溶于氯仿，不溶于乙醚。溶液的4.42%是等渗溶液，0.5%水溶液的pH值为4.0-5.5。PKa为7.8。无水MP。127-129。该产品结构包含酰胺键，比酯键稳定，酰胺基相邻位置有两个甲基，空间电阻，在酸性或碱性溶液中比较稳定，不易水解。体内酶水解速度也很慢。利多卡因比普鲁卡因效果大，维持时间长，毒性强的原因之一。盐酸利多卡因，分析方法：本产品含有碱性叔胺结构，产生可用于分析测试的三硝基苯酚试液和沉淀。识别：该产品的游离碱可以与氯化钴试液产生蓝绿色沉淀，硫酸铜试液产生青色，氯仿摇晃后放置，氯仿层产生黄色等部分金属离子和有色盐分。代谢：该产品大部分在肝脏中转化分解，主要是n-脱乙基代谢产物，生成的二次胺和初级胺，对中枢神经系统有很大的毒性副作用。此外，苯胺及其氧化物的一部分是酰胺水解生成的。约10%的药物不能水解，以圆形从尿液中排出药理活性。本产品是比较理想的局部麻醉剂，效果强，保持时间长，渗透性好，扩散性强，可用于各种局部麻醉。作用机制：本产品作用于细胞膜的钠离子通道，可用于治疗心率紊乱。3，不同类别，(1)电子等热体-CH2-代替能量基-o-，达克罗宁等氨基酮及其麻醉和穿透，快速长时间作用，较低毒的普鲁卡因。(2)用醚键代替局部麻醉剂结构的酯或酰胺，得到二甲基异喹诺等氨基醚化合物，其稳定性提高，表面麻醉比可卡因强1000倍，而毒性只有可卡因的2倍。(3)另外，像卡非佐卡因这样的酰胺和库拉蒂诺，可以作为高效、强大的局部麻醉剂，用于有炎症组织的麻醉。3，不同类别，(1)电子等热体-CH2-代替能量基-o-，达克罗宁等氨基酮及其麻醉和穿透，快速长时间作用，较低毒的普鲁卡因。用醚键代替辅料结构的酯或酰胺，得到了二甲基二喹酮等氨基醚化合物，其稳定性得到了提高，表面麻醉比可卡因强1000倍，毒性只有可卡因的两倍。(3)另外，卡比佐卡因等酰胺和酯是高效、强大的局部麻醉剂，可用于有炎症组织的麻醉。第三，局部麻醉剂的结构-活性关系，局部麻醉剂的化学结构类型，如酯、酰胺、酮、醚和氨基甲酸酯，其基本结构难以用一种通过形式表达，结构特异性低，但局部麻醉和化学结构之间存在一定关系。根据大部分临床应用的局部麻醉剂结构，基本骨架可以概括为亲水部分、亲水部分、中间连接部分等。(1)在亲水部分可以变化的风扇可以起到芳香烃及其电子等配体的作用，必须具有一定的亲水性，苯衍生物作