医学科普·疾病知识文库：再生障碍性贫血

医学科普疾病知识文库： 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 人类的疾病有很多，为便于大家了解掌握， 本文收集整理了疾病 再生障碍性贫血的相关资料 以供大家参阅。 由于部分内容人类 尚未掌握或其他原因暂缺，敬请谅解。 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 别名：别名：髓劳 简介：简介：再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)是一种物理、化学、生物或 不明因素作用使骨髓造血干细胞和骨髓微环境严重受损，造成骨髓造血 功能减低或衰竭的疾病。以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。据 国内21省(市)自治区的调查，年发病率为0.74/10万人口，明显低于白血 病的发病率;慢性再障发病率为0.60/10万人口，急性再障为0.14/10万人 口;各年龄组均可发病，但以青壮年多见;男性发病率略高于女性。 部位：部位：全身 科室：科室：血液科 症状：症状：便血 血尿 发热 便血 血尿 发热 消瘦 骨髓象改变 柏 油便 血沉增快 食欲异常 牙龈出血 情绪性疲劳 相关疾病：相关疾病：白血病性咽峡炎 高温引起的溶血性贫血 皮肤白血病 风 湿病性贫血 言语障碍 病因：病因：再生障碍性贫血原因_由什么原因引起再生障碍性贫血 (一)发病原因 再障病因分类见表1。约50%75%的病例原因不明为特发性，而继 发性主要与药物及其他化学物质、感染及放射线有关。现择要分述于 下： 1.药物 药物是最常见的发病因素。药物性再障有两种类型：和剂 量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可 逆的，如各种抗肿瘤药。细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等 主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞，因此发生全血细胞减少 时，骨髓仍保留一定量的多能干细胞，停药后再障可以恢复;白消安和亚 硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞，并且也作用于非增殖周期的 干细胞，因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外，苯妥英钠、吩噻 嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。和剂量 关系不大，仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反应，常导致持 续性再障。这类药物种类繁多，常见的有氯(合)霉素、有机砷、阿的 平、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康(炎痛喜康)、磺 胺、甲砜霉素、卡比马唑(甲亢平)、甲巯咪唑(他巴唑)、氯磺丙脲等。药 物性再障最常见是由氯霉素引起的。据国内调查，半年内有服用氯霉素 者发生再障的危险性为对照组的33倍，并且有剂量-反应关系。氯霉素可 发生上述二种类型的药物性再障，氯(合)霉素的化学结构含有一个硝基 苯环，其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关，它可抑制骨髓细胞内线粒 体DNA聚合酶，导致DNA及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成， 幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性 的，一旦药物停用，血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过 敏反应，引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月，也可在治疗 过程中突然发生。其机理可能是通过自身免疫直接抑制造血干细胞或直 接损伤干细胞的染色体所致。这类作用往往是不可逆的，即使药物停 用。凡干细胞有遗传性缺陷者，对氯霉素的敏感性增加。 氯霉素 是一种具有二氯乙酰基支链的硝基苯化合物。氯霉素与再障 发病有密切的相关性，其实际危险性为l/2万1/3万，比未接触者高l0 20倍。国内多因素分析研究资料表明，发病前1年或半年内有服用氯(合) 霉素史者，发生再障的危险性分别为对照组的6倍或33倍。美国医学会 药物副反应登记处的资料显示，50%的人用该药后38天内发病。临床有 两种类型： (1)可逆性骨髓抑制：主要是红系造血受抑，可出现血红蛋白、网织 红细胞减少，血清铁增高，幼稚红细胞浆及核中出现空泡，线粒体中可 染铁积聚。铁动力学研究显示，血浆铁半衰期清除时间延长，骨髓放射 性铁摄入减少，肝脏摄取量增加，8天后循环中红细胞放射性铁仍未出 现，证明患者存在血红素及血红蛋白合成受抑。 (2)不可逆性再障：1950年报道首例氯霉素所致再障。该病起病隐 袭，于接触氯霉素后数周至数月发生再障且与药物剂量、用药时间及给 药途径无关。氯霉素可能影响了骨髓造血祖细胞的增殖和成熟，对 mRNA形成有竞争性抑制作用，可使线粒体内蛋白合成受损，特别是铁 络合酶合成受损，并可抑制CFU-GM生长。更为确切的解释是氯霉素可 引起染色体的空泡化，损伤干细胞的基因结构而导致再障。也有人提出 氯霉素相关性再障患者或家属骨髓细胞对该药的抑制作用异常敏感。 2.苯 在工业生产和日常生活中，人们与苯(C6H6)及其衍生物有广泛 的接触机会。苯具有挥发性，易被吸入人体，在接触苯的人员中血液学 异常者较常见。其中：贫血占48%，巨大红细胞增多占47%，血小板减 少占33%，白细胞减少占15%。在工作环境较差的制鞋工人中，全血细 胞减少占2.7%。严重苯中毒可致再障，近年来国内报道较多。上述中毒 表现可在接触苯数周至数年后发生，说明个体间苯中毒的易感性差异较 大。有关专家建议，苯作业中蒸气浓度的合理限量应为8h内接触量低于 10ppm。20世纪初已发现苯及其衍生物(如三硝基甲苯、六氯化苯等)对骨 髓具有毒性作用，其毒性作用主要由各种分解产物所引起，尤其是P-苯 基奎宁可显著抑制较分化祖细胞RNA及DNA的合成，并导致染色体异 常。 3.病毒性肝炎 1955年Lorenz报道首例病毒性肝炎相关性再障 (HAAA)。一般认为病毒性肝炎患者中HAAA的发生率为0.05%0.9%， 在再障患者中的构成比为3.2%23.9%，80%的HAAA由丙型肝炎病毒引 起，少数为乙型肝炎病毒(HBV)所致。Hagler将HAAA分为两型： (1)A型：起病急，病情重，平均年龄20岁，肝炎和再障发病间期平 均10周左右，生存期11周左右，HBsAg(-)，约占90%。 (2)B型：起病缓，病情轻，多在慢性肝炎基础上发病，肝炎和再障 发病间期平均6.4年，生存期2.9年，HBsAg可(+)，约占10%。 HAAA的发生与肝炎病毒对造血干细胞的直接抑制作用有关，病毒 介导的自身免疫异常或产生抗干细胞抗体、病毒损伤骨髓微环境、肝脏 解毒功能减退等，在HAAA发病过程中也起一定作用。 4.放射线 放射线诱发的骨髓衰竭是非随机的，具有剂量依赖性，并 与组织特异的敏感性有关。造血组织对放射线较敏感，致死或亚致死剂 量(4.510Gy)的全身照射可发生致死性的急性再障，而极少引起慢性再 障。在日本原子弹爆炸幸存者中仅几例发展为迟发的再障。大剂量局部 照射也可引起骨髓微环境严重损伤，这种照射剂量大大超过了祖细胞的 致死剂量。长期接触小剂量外部照射，如放射科医师或体内留置镭或钍 的患者可发生慢性再障。有报道指出，在短期接触放射线后数月至数年 可发生再障。放射线主要作用于细胞内的大分子，影响DNA的合成，其 生物效应是抑制或延缓细胞增殖。无论全身照射或局部照射均可损伤造 血干细胞及微环境而导致骨髓衰竭。能引起再障的药物见表2。 5.免疫因素 再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节 炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障 可能也存在免疫因素。 6.遗传因素 Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫 血多发现在510岁，多数病例伴有先天性畸形，特别是骨骼系统，如 拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、 耳聋、肾畸形及心血管畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病HBF常增 高，染色体异常发生率高，DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别 是白血病的发生率显著增高。10%患儿双亲有近亲婚配史。 7.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)PNH和再障关系相当密切，20% 30%FNH可伴有再障，15%再障可发生显性PNH，两者都是造血干细胞 的疾病。明确地从再障转为PNH，而再障表现已不明显;或明确地从PNH 转为再障，而PNH表现已不明显;或PNH伴再障及再障伴PNH红细胞，都 可称谓再障-PNH综合征。 8.其他因素 罕有病例报告，再障在妊娠期发病，分娩或人工流产后 缓解，第二次妊娠时再发，但多数学者认为可能是巧合。此外，再障尚 可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前(腺)脑垂体功能减退症 等。 (二)发病机制 再障发病机制极为复杂，目前认为与以下几方面有关。 1.造血干细胞内在增殖缺陷 是再障主要发病机制，依据如下： (1)再障骨髓中造血干细胞明显减少：干细胞集落形成能力显著降 低，异常干细胞可抑制正常干细胞功能。Scope等应用抗CD34及抗CD33 单克隆抗体对15例不同严重程度AA患者及11例正常人骨髓单个核细胞 (BMMNC)进行双色免疫荧光染色，通过荧光活化细胞分选术(FACS)检 测了AA患者及正常人骨髓中造血干/祖细胞数量，发现AA患者CD34 细 胞较正常人减少68%(p0.01)，CD33 细胞减少47%，CD34 /CD33-， CD34 /CD33 及CD34-/CD33 细胞分别减少67%、80%及44%。应用FACS 方法从正常人及AA患者骨髓中分选出CD34+细胞，并将其分别接种到照 射过的正常基质细胞上行LTBMC，结果发现AA患者CD34 细胞粒-巨噬 细胞集落(CFU-GM)产率为(3.11.9)集落/105 CD34 细胞正常对照为 (7422)集落/105CD34 细胞;爆式红系集落(BFU-E)为(78)集落/105 CD34 细胞正常对照21165集落/105CD34 细胞，p均0.01。 (2)SAA患者DNA修复能力明显降低：用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治 疗后仍不能纠正。 (3)部分经免疫抑制剂治疗有效的病例：在长期随访过程中演变为克 隆性疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性 非淋巴细胞白血病。Tichelli等认为SAA经ATG/ALG治疗后8年，上述晚 期克隆性疾病的发生率高达57%。 (4)这些患者体内均有一定数量的补体敏感细胞：体外实验也证明再 障造血干/祖细胞对补体敏感性增强。 (5)应用3种X-连锁基因(磷酸葡萄糖激酶基因、次黄嘌呤核糖磷酸转 移酶基因、用M27探针检测的DXS255)：检测再障发现11.1%77%的 病例为单克隆造血;Josten等用M27探针测36例女性AA患者，仅l例其全 血细胞表现为单克隆型。Kamp等联合应用PGK、H RT及M27H 3个探 针检测了19例AA，18例可进行克隆性分析，其中13例(72.2%)患者为单 克隆型。进一步对其中4例进行了研究，分离纯化其髓细胞及淋巴细 胞，二者均为单克隆起源，表明累及了早期干细胞。Tsuae等亦联合应用 PGK、MBPRT及M27H 3个探针检测了20例儿童AA患者，18例可进行克 隆性分析，其中2例(11.1%)粒细胞及成纤维细胞均为单克隆起源。AA克 隆性造血并不意味着克隆性增殖，可能反映造血干细胞池的耗竭，出现 严重骨髓衰竭。 (6)未经预处理的孪生子之间的骨髓移植(BMT)获得成功。 2.异常免疫反应损伤造血干细胞 再障患者经免疫抑制治疗后其自身 造血功能可能得到改善，此为异常免疫反应损伤造血干细胞最直接的证 据。异基因BMT治疗SAA需用免疫抑制剂作预处理才能植活。大量体外 实验证明，再障患者T淋巴细胞(主要是CD8 T细胞亚群)与造血功能衰竭 密切相关，在急性再障T淋巴细胞常被激活，可抑制自身及异体祖细胞 集落形成。Zoumbos等证明，再障患者T4/T8比例倒置，T8细胞活性增 加，这种细胞在体外有抑制造血和释放抑制因子的作用。Gascon测定15 例再障Tac 细胞，其中11例增高，Tac抗原表达增高提示患者淋巴细胞亚 群处于“预激活状态”。Mentzel等分析9例再障患者，发现-T细胞亚群 表达TCSl表型明显增加。Blustone等认为-T细胞尤其是TCSl-T细胞增 高可能对造血起抑制作用。再障患者血清干扰素(IFN-)、肿瘤坏死因子 (TNF-)及白细胞介素-2(IL-2)等造血负调控因子水平多增高。患者骨髓 细胞中IFN-基因表达增强，个别再障患者体内可检测到抑制自身造血祖 细胞生长的抗体，干细胞抑制因子(SCI)RNA转录水平显著增高。 Plantanias等发现，对免疫治疗有效的再障患者，体内IFN-明显减少，体 外以抗体中和内源性IFN-或IFN-后可使患者骨髓CFU-GM产率成倍恢 复。登革热病毒感染后释放IFN-，引起淋巴毒反应，使干细胞受损而出 现再障。Shinjinakai等用PCR检测23例再障单个核细胞中细胞抑制因子的 基因表达，发现IFN-mRNA在再障患者中有明显表达，且与输血无关。 转化生长因子(TGF-)是生理性造血负调节的核心因子，对造血前体细胞 起可逆性的抑制作用，其特点是选择性地抑制依赖IL-3、GM-CSF、IL-6 和IL-9等造血因子的造血前体细胞的增殖和分化。近年来认识到许多白 细胞介素参与造血过程，有的起CSF辅助因子的作用，有的则本身有集 落刺激因子活性。Nakao等检测17例再障，发现10例IL-1显著减少，其中 9例为SAA。部分再障患者IL-2显著增加，部分患者IL-3(SCF)明显减少。 近来国外有用IL-1和IL-3以及用抗IL-2受体的单抗治疗再障的报道。自然 杀伤细胞(NK)可以抑制较成熟的造血祖细胞集落生长，人体NK细胞还 具有产生IL-2/IFN-、IL-1及CSF等多种淋巴因子的能力。Yashhiro等检测 12例再障外周血NK细胞活性减低。上述结果说明再障发病与免疫机制有 一定关系，但免疫抑制剂不能完全治愈再障这一事实，说明再障并非经 典的自身免疫性疾病，异常免疫反应只是再障发病因素之一。 3.造血微环境支持功能缺陷 造血微环境包括基质细胞及其分泌的细 胞因子，起支持造血细胞增殖及促进各种细胞生长发育的作用。目前尚 无充分证据表明再障患者骨髓基质缺陷，但发现再障骨髓成纤维细胞集 落形成单位(CFU-F)和基质细胞产生的集落刺激活性(CSA)降低。中国医 学科学院血液学研究所观察到再障骨髓基质细胞萎缩、脂肪化、CFU-F 减少，急性再障较慢性再障损伤更严重。多数体外试验表明，再障骨髓 基质细胞生成造血生长因子(HGF)并无异常，AA患者血及尿中红细胞生 成素(EPO)，粒-巨噬细胞系集落刺激因子(GM-CSF)，粒细胞系集落刺激 因子(G-CSF)及巨噬细胞系集落刺激因子(M-CSF)水平增高;但AA患者IL- 1生成减少。有研究证实AA患者造血干/祖细胞，尤其是BFU-E对EPO、 EPO+IL-3及EPO+SCF反应性明显低于正常对照，甚至缺乏反应性。 Wodnar-Filipowicz等检测了32例SAA患者血清可溶性干细胞因子(SCF)水 平，发现SAA患者血清SCF水平低于正常对照者，但二者差异无显著 性，血清SCF、水平高者预后更好。如果AA是由于HGF缺乏所致，那么 理论上HGF就可以治愈AA。事实上，大量临床治疗结果表明，HGF(包 括SCF)只能一过性升高患者外周血细胞水平，并不能改变疾病的自然病 程，部分患者对HGF治疗根本无效。虽然造血微环境不是引起AA的始 因，但可加重病情。 4.遗传倾向 再障常有HLA-DR2型抗原连锁倾向，儿童再障HLA- DPW3型抗原显著增高，患者家属中常有造血祖细胞增殖能力明显降 低，并可见家族性再障。再障患者对氯霉素易感性受遗传控制，对其他 毒物或病毒易感性也可能与遗传因素有关。上述现象说明，少部分再障 存在“脆弱”骨髓造血功能遗传倾向。 症状病史：症状病史：再生障碍性贫血症状_再生障碍性贫血有什么症状 【症状体征】 分先天性和获得性两大类，以获得性居绝大多数。先天性再障甚罕 见，其主要类型为Fanconi贫血。获得性再障可分原发和继发性两型，前 者系原因不明者，约占获得性再障的50%;又可按临床表现、血象和骨髓 象不同综合分型，分为急性和慢性两型;国外按严重度划分出严重型再 障，后者划分标准须血象具备以下三项中之二项：中性粒细胞绝对值 500/mm 3，血小板数2万/mm 3，网织红细胞(红细胞压积纠正值) 1%;骨髓细胞增生程度低于正常的25%，如50%，则造血细胞30%。 其中中性粒细胞绝对值200/mm 3者称极重型再障。1987年第四届全国 再障学术会议上将急性再障称重型再障I型，慢性再障后期发生急变者称 重型再障型。 再障临床表现主要为贫血、出血、感染。临床表现的轻重取决于血 红蛋白、白细胞、血小板减少的程度，也与临床类型有关。 1.急性再障 急性再障的特点为起病急、进展迅速、病程短，发病初 期贫血常不明显，但随着病程进展，贫血进行性加重，多有明显乏力、 头晕、心悸等症状，虽经大量输血贫血也难以改善。出血和感染常为起 病时的主要症状，几乎每例均有出血，出血部位广泛，除皮肤、黏膜(口 腔、鼻腔、齿龈、球结膜)等体表出血外，常有深部脏器出血，如便血、 尿血、阴道出血、眼底出血及颅内出血，后者常危及患者生命。半数以 上病例起病时即有感染，以口咽部感染、肺炎、皮肤疖肿、肠道感染、 尿路感染较常见。严重者可发生败血症。致病菌以大肠杆菌、绿脓杆 菌、金黄色葡萄球菌多见。感染往往加重出血，常导致患者死亡。 2.慢性再障 慢性再障的特点为起病缓、病程进展较慢、病程较长。 贫血为首起和主要表现，输血可改善乏力、头晕、心悸等贫血症状。出 血一般较轻，多为皮肤、黏膜等体表出血，深部出血甚少见。病程中可 有轻度感染、发热，以呼吸道感染多见，较易得到控制;如感染重并持续 高热，往往导致骨髓衰竭加重而转变为重型再障。 3.再障相关疾病 (1)阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)/再障综合征：PNH与再障之间 关联很强，二种病常同时或先后发生在同一患者，临床特点相似，都有 全血细胞减少和骨髓增生低下，发病有地域倾向，亚洲发病率高，对免 疫抑制剂治疗有效。PNH以血管内溶血、静脉血栓和骨髓造血功能衰竭 为特点，许多病人死于血栓，而不是出血并发症。 (2)肝炎/再障综合征：急性病毒性肝炎后再障并不罕见，至今已有 数百例报道。在西方报道的再障患者中2%9%以前有肝炎病史，亚洲 比例可能更高。虽然病毒性肝炎有时可合并轻度血细胞减少，但出现严 重全血细胞减少和骨髓增生低下并不常见，估计占儿童肝炎的比例 0.07%，占非甲非乙肝炎的2%。在暴发性血清阴性肝炎导致肝功能衰 竭的患者中，1/3会最终发生再障。肝炎后再障有下列几个特点：常发 生在病毒性肝炎后12个月内，在炎症康复期出现严重全血细胞减少， 在病毒性肝炎炎症期可有轻度血细胞减少，如粒细胞、血小板减少，大 红细胞增多，不典型淋巴细胞增多等，类似轻度再障表现。其预后极 差，1年内死亡率可达90%;引起肝炎后再障的病毒至今不甚明确，几 乎所有研究均表明其病毒为非甲、非乙、非丙、非庚型肝炎病毒。再障 病人合并丙肝和庚肝病毒性肝炎常见，多认为是反复输血所致，而非再 障的原因;血清阴性急性病毒性肝炎与丙型肝炎在临床上有明显不同， 即父母接触不是一个危险因素，患者急性期肝功能异常非常严重，晚期 并发症常见。肝炎/再障综合征，应首选异体骨髓移植，有明显免疫激活 标记的患者，强化免疫抑制治疗常有效。 (3)妊娠合并再障：罕见，妊娠是否为诱发因素尚不清楚。妊娠时骨 髓增生低下则相对较常见，常在妊娠开始时出现全血细胞减少，而在分 娩或妊娠中止后恢复，但是少数妊娠合并再障可延续到产后。妊娠合并 再障的生存率，母亲为53%，婴儿为75%，69%患者妊娠过程顺利，故 对坚持继续妊娠的母亲可采用间断输血治疗，但病情恶化时应终止妊 娠。 (4)传染性单核细胞增多症后再障：急性EB病毒感染引起的传染性 单核细胞增多症常合并粒细胞减少和其他血液学异常，但是合并再障罕 见。由于EB病毒感染是最常见的病毒性疾病，很多人临床症状不明显， 全血细胞减少可以是部分传染性单核细胞增多症的早期或恢复期的主要 表现，部分患者症状消失后血象可自行恢复。有报道在特发性再障骨髓 造血细胞中检出EB病毒，因而EB病毒感染后的再障可能比以前预期的 发生率要高。抗病毒治疗对部分EB病毒感染后再障患者有效，皮质激素 及ATG等免疫抑制剂治疗亦对部分患者有效，应当在病程早期应用。 (5)嗜血细胞综合征/再障综合征：嗜血细胞综合征患者有骨髓增生 低下，亦有可能从骨髓增生活跃转为增生低下。74%患者出现三系细胞 减少，均有贫血，9l%出现血小板减少，65%出现中性粒细胞减少。与 典型再障不同之处，为嗜血细胞综合征/再障综合征患者均有系统性免疫 缺陷、恶性肿瘤和感染。在感染中以病毒感染最常见，常为疱疹病毒、 特别是EB病毒，其他如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病 毒、B19微小病毒、HIV-1，其次为细菌和原虫感染，骨髓移植后排斥亦 可并发嗜血细胞综合征。诊断依靠组织活检和骨髓涂片。在病毒感染伴 随的嗜血细胞综合征中常见到免疫系统激活表现，如外周血IFN-、 TNF-、IL-6和IL-2可溶性受体水平增高，CD8 阴性细胞增多，T细胞体 外培养产生IFN-也明显增多。临床应用环孢素A(CsA)有效也说明T细胞 介导的免疫增强是造血功能衰竭的发病机制。 (6)输血后的移植物抗宿主病：再障是输血后所致移植物抗宿主病的 常见的致死性并发症。儿童先天免疫缺陷、化疗后癌症患者、近年来接 受过继免疫的白血病患者，输入少量的供者淋巴细胞就足以产生移植物 抗宿主病，且对免疫抑制剂治疗产生抵抗，其血液学共同表现是全血细 胞减少和骨髓增生低下。 (7)结缔组织病：再障可能是嗜酸细胞性筋膜炎的一种临床表现。嗜 酸细胞性筋膜炎是一种严重的、以皮肤硬化为主要表现的结缔组织病， 其病理为皮下和筋膜纤维化，临床表现为皮肤硬化，嗜酸性粒细胞增 多，高球蛋白血症，ESR增快，对皮质激素治疗反应良好。此外，系统 性红斑狼疮、类风湿关节炎均有合并再障的报告，但因常用免疫抑制剂 治疗，易与药物副作用相混淆。 【诊断】 1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下：全血 细胞减少，网织红细胞绝对值减少。一般无脾肿大。骨髓检查显示 至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨 髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查)。 能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨 髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、 急性白血病、恶性组织细胞病等。一般抗贫血药物治疗无效。 1964年中国医学科学院血液学研究所提出的再障诊断依据，经国内 20多年临床实践，并经过两次修订，于1987年确定为我国现行再障诊断 标准，具体内容如下。 1.全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。 2.一般无脾大。 3.骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低。 4.能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白 尿症、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白 血病、恶性组织细胞病等。 5.一般抗贫血药物治疗无效 (1)急性再障(AAA)，亦称重型再障型(SAA)： 临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染，内脏出 血。 血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下3项中之2项： A.网织红细胞1%，(经血细胞比容纠正)绝对值0.0151012/L。 B.白细胞明显减少，中性粒细胞0.5109/L。 C.血小板20109/L。 骨髓象： A.多部位增生减低：三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，如 增生活跃须有淋巴细胞增多。 B.骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。 (2)慢性再障(CAA)： 临床表现：发病慢，贫血、感染、出血较轻。 血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细 胞及血小板值常较急性再障为高。 骨髓象： A.三系或二系减少：至少一个部位增生减低，如增生活跃红系中常 有炭核晚幼红比例增多，巨核细胞明显减少。 B.骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多。 (3)病程中如病情变化：临床表现、血象及骨髓象与急性再障相同， 称重型再障型(SAA)。 目前国外沿用Camitta(1976)提出的重型再障(SAA)诊断标准：外周血 中性粒细胞0.5109/L，血小板20109/L，贫血及网织红细胞1%。具 备上述3项中之2项，并有骨髓增生重度减低(70%，即可诊断为SAA;未达到 上述标准者为轻型再障(MAA)。近年来，不少学者将粒细胞0.2109/L 的SAA定为极重型再障(VSAA)。 典型病例诊断并无困难，可根据临床兼有贫血、出血、感染表现， 外周血全血细胞减少，骨髓增生减低并除外其他引起全血细胞减少的疾 病，即可确定诊断。对少数不典型病例，可借助于观察病态造血、骨髓 活检、造血祖细胞培养、溶血试验、染色体、癌基因、核素骨髓扫描等 检查加以鉴别。 诊断：诊断：再生障碍性贫血鉴别诊断_如何诊断再生障碍性贫血 再障主要应与以下疾病鉴别。 1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH) 与阵发性睡眠性血红蛋白尿症 不发作型鉴别较困难。但本病出血、感染均较少、较轻，网织红细胞绝 对值大于正常，骨髓多增生活跃，幼红细胞增生较明显，含铁血黄素尿 试验(Ruos)可阳性，酸化血清溶血试验(Ham)和蛇毒试验(CoF)多阳性， 红细胞微量补体敏感试验(mCLST)，CD55、CD59等可检出PNH红细 胞，N-ALP减少，血浆及红细胞胆碱酯酶明显减少。 2.骨髓增生异常综合征(MDS) 与MDS中的难治性贫血(RA)鉴别较困 难。但本病以病态造血为特征，外周血常显示红细胞大小不均，易见巨 大红细胞及有核红细胞、单核细胞增多，可见幼稚粒细胞和畸形血小 板。骨髓增生多活跃，有二系或三系病态造血，巨幼样及多核红细胞较 常见，中幼粒增多，核浆发育不平衡，可见核异常或分叶过多。巨核细 胞不少，淋巴样小巨核多见，组化显示有核红细胞糖原(PAS)阳性，环状 铁粒幼细胞增多，小巨核酶标阳性。进一步可依据骨髓活检，白血病祖 细胞培养(CFU-L)、染色体、癌基因等检查加以鉴别。 3.急性造血功能停滞常由感染和药物引起，儿童与营养不良有关 起 病多伴高热，贫血重，进展快，多误诊为急性再障。下列特点有助于鉴 别：贫血重，网织红细胞可为0，伴粒细胞减少，但血小板减少多不 明显，出血较轻;骨髓增生多活跃，二系或三系减少，但以红系减少为 著，片尾可见巨大原始红细胞;病情有自限性，不需特殊治疗，26周 可恢复;血清铜显著增高，红细胞铜减低。 4.骨髓纤维化(MF) 慢性病例常有脾大，外周血可见幼稚粒细胞和有 核红细胞，骨髓穿刺多次干抽，骨髓活检显示胶原纤维和(或)网状纤维 明显增生。 5.急性白血病(AL) 特别是低增生性AL可呈慢性过程，肝、脾、淋巴 结肿大，外周血全血细胞减少，骨髓增生减低，易与再障混淆。应仔细 观察血象及多部位骨髓象，可发现原始粒、单、或原始淋巴细胞明显增 多。骨髓活检也有助于明确诊断。 6.恶性组织细胞病(MH) 常伴有非感染性高热，进行性衰竭，肝、 脾、淋巴结肿大，黄疸、出血较重，外周血全血细胞明显减少，可见异 常组织细胞。多部位骨髓检查可找到异常组织细胞，常有吞噬现象。 7.纯红细胞再生障碍性贫血 溶血性贫血的再障危象和急性造血停 滞，可呈全血细胞减少，起病急，有明确诱因，去除后可自行缓解，后 者骨髓象中可出现巨原红细胞。慢性获得性纯红再障如有白细胞和血小 板轻度减少，需注意和慢性再障作鉴别。 8.其他 需除外的疾病有：纯红细胞再障、巨幼细胞贫血、骨髓转移 癌、肾性贫血、脾功能亢进等。 并发症：并发症：再生障碍性贫血并发症_再生障碍性贫血有哪些并发症 1.出血 血小板减少所致出血常常是患者就诊的主要原因，同时也是 并发症，表现为皮肤淤点和淤斑、牙龈出血和鼻出血。在年轻女性可出 现月经过多和不规则阴道出血。严重内脏出血如泌尿道、消化道、呼吸 道和中枢神经出血少见，且多在病程晚期。患者出现严重鼻出血、视物 不清、头痛、恶心呕吐，常是致命性颅内出血先兆表现，临床要充分予 以注意。 2.贫血 红细胞减少所致贫血常为逐渐发生，患者出现乏力、活动后 心悸、气短、头晕、耳鸣等症状。患者血红蛋白浓度下降较缓慢，多为 每周降低10g/L左右。少数患者因对贫血适应能力较强，症状可较轻与贫 血严重时合并贫血性心脏病。 3.感染 白细胞减少所致感染为再障最常见并发症。轻者可以有持续 发热、体重下降、食欲不振，重者可出现严重系统性感染，此时因血细 胞低使炎症不能局限，常缺乏局部炎症表现，严重者可发生败血症，感 染多加重出血而导致死亡。 再生障碍性贫血并发症除出现感染、内脏出血外，慢性型病例，由 于长期贫血，晚期可发生贫血性心脏病。如输血过多，达10000毫升以 上者，可发生血色病。 治疗：治疗：再生障碍性贫血治疗方法_如何治疗再生障碍性贫血 (一)治疗 再障应视为内科急症，尤其是重型再障，必须立即采取积极的治疗 措施。造血干细胞移植和应用免疫抑制剂是治疗重型再障的两种有明确 疗效的治疗方法，应尽早采用。临床常见由于医师和患者对采用上述两 种措施的犹豫不决而丧失最佳治疗时机，导致患者合并严重感染，危及 生命。此外，一些轻型再障患者可在病程中逐渐转成重型，因而对于初 次发病的轻型再障要进行随诊观察，输血和血小板时要注意去除白细 胞，以减少将来采用造血干细胞移植时出现严重排斥反应的危险。治疗 方法选择见图1。 (1)出血：出血是再障最常见并发症，严重脏器出血，尤其是颅内出 血常可危及生命。再障患者出血除血小板减少是其主要因素外，尚需考 虑其他因素，如感染可诱发弥漫性血管内凝血，贫血过重、组织缺氧和 酸中毒可致微循环障碍影响凝血机制，以及患者本身合并血管病变，如 动脉硬化等。在重度贫血合并出血患者，纠正贫血常可使出血减轻。预 防性输注血小板一直有争议，有人认为并不能减少严重出血危险和提高 患者生存期。临床一直将血小板计数70g/L，合并心血管疾病患者其血红蛋 白则需维持90g/L以上。输血是纠正贫血的有效方法，其缺陷是可能产生 免疫反应而使将来骨髓移植后发生移植物抗宿主病的危险增加，常见于 接受10单位以上红细胞输注者。因而及早测定患者和供者组织相容抗原 类型，决定是否采用骨髓移植方法治疗的患者尤为重要。老年再障患者 不应限制输血，因为此类患者免疫抑制剂治疗是首选方案。 (3)感染：感染是再障常见和严重的并发症。感染的严重性和死亡率 取决于中性粒细胞减少的时间和程度。在一项白血病的经典研究报告 中，统计表明粒细胞1.5109/L时，仅9%10%患者证明有感染;粒细胞 为(0.51)109/L，有20%发生感染;粒细胞0.5109/L时，36%发生感染; 粒细胞0.1109/L时，53%合并严重感染并有较高死亡率。因而，当再 障患者在粒细胞0.2109/L，习惯称之为非常严重再障，感染几乎不可 避免。 合并感染的处理原则：当中粒细胞绝对值2年者，有效率为57.9%;40岁的再障患者，移植预后较差。 (2)无关供者及HLA抗原不匹配的亲属供者移植：绝大部分再障患者 的骨髓造血干细胞需由HLA匹配的亲属和无关供者提供。尽管目前有用 半相合亲属骨髓移植成功报告，但只要供者有一个HLA抗原主要位点不 合，患者移植生存期即低于接受HLA主要位点匹配的亲属供者骨髓移植 患者。据欧洲大宗移植病例统计，接受HLA主要位点相同亲属供者的再 障患者移植的真实生存者为45%，有一个位点不合为25%，有2个或3个 位点不合的仅为11%。最近美国西雅图的报道显示再障患者接受一个或 多个HLA位点不合的亲属供髓，预后比全部位点匹配者差。 大多数无关供者骨髓移植治疗再障的研究报告显示，长生存期低而 并发症高，如GVHD、移植排斥、免疫重建延迟等。有报道2年生存率 29%，1994年欧洲骨髓移植组报道用无关供者供髓的再障生存率仅为标 准的匹配亲属供髓者的一半。 总之，在熟练的移植中心，由于亲属供者移植准备时间短，并发症 少，尤其是年轻的有严重血细胞减少的再障患者，推荐采用HLA相匹配 亲属供者移植，成功率及治愈率均较高。但HLA位点不全匹配的移植， 风险大，死亡率高，无关供者移植效果也并不理想，均应慎重。 4.免疫抑制剂 (1)抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)：抗胸腺细 胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白由被免疫的动物马和兔的血清提取制备。 在欧洲，用人胸导管淋巴细胞做抗原制备抗胸腺细胞球蛋白。在美国， 用手术中切除的儿童胸腺细胞制备抗胸腺细胞球蛋白。抗淋巴细胞球蛋 白活性用体外溶解淋巴细胞的溶解单位表示，抗胸腺细胞球蛋白用毫克 (mg)表示。20世纪60年代以来发现抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋 白治疗再障有效后，有关文献报道很多，综合北美和欧洲报告，约半数 再障患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白后有血液学改善， 多为不依赖输血和中性粒细胞增加而减少了感染。有效率依判断标准不 同在20%55%不等。病毒感染相关及药物相关的再障对抗胸腺细胞球 蛋白和抗淋巴细胞球蛋白同样有效，并用大剂量肾上腺皮质激素或雄激 素并不能提高疗效。抗胸腺细胞球蛋白应用的疗效在几个月后出现，可 能全面改善血象，有时血小板、红细胞改善较白细胞晚。通常粒细胞计 数恢复在治疗12个月后出现，多在23个月内患者不需再输血，在3 个月后仍可能有继续改善。患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球 蛋白后长生存期与治疗后3个月患者的好转程度明显相关。抗淋巴细胞 球蛋白疗效可能与疾病程度特别是白细胞减少程度呈负相关。 抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白有3个主要毒性反应：即刻 过敏反应、血清病和一过性血细胞计数减少。发热、寒战、荨麻疹样皮 疹在应用第12天常见，应用抗组胺药物和退热药可控制。严重过敏反 应罕见，但可致命。应用原液50g/ml 抗胸腺细胞球蛋白做皮试，如立 即出现风团和红斑常预示全身应用时有可能出现严重反应。过敏患者应 采用脱敏疗法注射抗胸腺细胞球蛋白，先从皮内、皮下然后再静脉注射 并同时逐渐提高剂量。一般在应用抗胸腺细胞球蛋白的最初2周内加用 中等剂量肾上腺皮质激素，常为泼尼松(强的松)1mg/(kg d)，以减轻血清 病发生。抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白使用剂量据兔和马血清 种类不同为550 mg/kg，疗程为428天。欧洲常用剂量为40mg/(kg d)，连用4天，这样在血循环中的ALG水平在宿主产生抗体时已降到很低 水平，故短疗程易于应用，血清病发生少，而疗效与长疗程方案相等。 抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白为一种对淋巴细胞特异的混 合抗体，其抗体可针对抗原CD2、CD3 、CD5、CD8 、CD25(IL-2受体) 和HLA-DR阳性的T淋巴细胞，有直接毒害作用。体外ALG可抑制T细胞 增生，阻滞IL-2和IFN-产生及降低IL-2受体表达。ATG可诱导Fas介导的 T细胞凋亡。再障患者静注ATG和淋巴细胞球蛋白后，血循环中淋巴细 胞降至用前10%以下，淋巴细胞减少可持续至停药后几天。虽然至停药3 个月时淋巴细胞可恢复至用药前水平，但出现疗效患者激活的淋巴细胞 可持续维持在低水平，提示抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白持续 抑制T细胞是再障患者产生疗效的原因。抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细 胞球蛋白还可促进外周血单个核细胞生成IL-2和造血因子，如GM-CSF 和IL-3。同时抗胸腺细胞球蛋白可与骨髓中造血前体细胞结合，有一定 刺激造血作用。目前，尚无可信方法来预测再障患者对抗胸腺细胞球蛋 白或抗淋巴细胞球蛋白的疗效。 (2) 环孢素(环孢素A)：环孢素治疗再障与抗胸腺细胞球蛋白和抗淋 巴细胞球蛋白疗效相当，其最适剂量尚无定论。美国常用大剂量环孢 素，成人12mg/(kg d)，儿童15mg/(kg d)，同时其剂量按血浆CsA和血肌 酐浓度调整。欧洲采用小剂量，成人37mg/(kg d)，报道疗效与大剂量 相等，血液学改善常在用药数周和数月后出现，疗程为6个月，一些患 者需用维持治疗。缓解常为持续性，但部分患者停药后可复发，但再度 应用环孢素大多数仍有效。 环孢素的主要毒性反应为高血压和氮质血症，其次为多毛和牙龈增 生。环孢素可引起慢性肾病，常在年龄大患者出现，其特点为肾间质纤 维化和肾小管萎缩，因而血清肌酐水平上升是减少剂量的指征。环孢素 引起肾脏病变大多为可逆性，停药后可恢复。环孢素特别是与肾上腺皮 质激素并用时可使患者处于一过性免疫缺陷状态，易发生条件致病菌感 染，临床应予以注意。 (3)联合或加强免疫抑制治疗： 联合应用溶解淋巴细胞药物(如抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球 蛋白)：与阻断淋巴细胞功能的药物(如环孢素)是合理的方案。德国最早 进行环孢素合并ALG与抗淋巴细胞球蛋白单独应用的临床随机试验，结 果36个月后，血液学改善率和完全缓解率分别为65%对39%，70%对 46%。欧洲多中心联合应用环孢素与抗淋巴细胞球蛋白，结果1年血液学 改善率为80%，有效患者5年生存率为80%90%。加强的免疫抑制治疗 证明对于白细胞0.2109/L者及儿童是有益的。 其他加强的免疫抑制方案有重复应用抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细 胞球蛋白。美国多中心临床试验，延长抗胸腺细胞球蛋白疗程至28天， 完全缓解率较10天疗程组增加。此外，一些临床试验证明抗淋巴细胞球 蛋白并用大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)有效率明显增加。最近亦有人 报告用大剂量环磷酰胺45mg/(kg d)，4天一疗程，不用造血干细胞支持， 其疗效与环孢素相当，有效者血象正常，无复发，亦不伴有抗淋巴细胞 球蛋白的晚期并发症。但用环磷酰胺其全血细胞减少时间及中性粒减少 时间明显延长。大剂量环磷酰胺治疗再障值得进一步研究。 肾上腺皮质激素：小剂量可的松治疗再障无效。中等剂量泼尼松 (强的松)1 mg/(kg d)常用于预防抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白治 疗中的血清病反应。大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)方案20mg/(kg d)第1 3天，10mg/(kg d)第47天，5mg/(kg d)第821天，1mg(/kg d)第21 30天，然后用维持治疗可能对部分再障患者，尤其是刚确诊的患者有 效，但疗效不如抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白。 免疫抑制治疗的远期疗效和晚期并发症免疫抑制治疗后再障复发 相当常见：欧洲一组719例患者，358例治疗有效，14年实际复发率为 35%，且往往是免疫抑制剂疗效出现早者复发率高，但仅一半复发者再 用免疫抑制剂治疗仍有效，可能反映再障作为一种慢性免疫性疾病不可 能仅用一个疗程即治愈。免疫抑制剂适用于年龄大于40岁或无合适供髓 者的严重型再障。最常用的是抗胸腺球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白 (ALG)。其机理主要可能通过去除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制， 也有认为尚有免疫刺激作用，通过产生较多造血调节因子促进干细胞增 殖，此外可能对造血干细胞本身还有直接刺激作用。剂量因来源不同而 异，马ALG1015mg/(kgd)，兔ATG2.54.0mg/(kgD)，共5天，用生理 盐水稀释后，先皮试，然后缓慢从大静脉内滴注，如无反应，则全量在 812小时内滴完;同时静滴氢化考的松，1/2剂量在ALG/ATG滴注前，另 1/2在滴注后用。患者最好给予保护性隔离。为预防血清病，宜在第5天 后口服强的松1mg/(kgd)，第15天后减半，到第30天停用。不宜应用大 剂量肾上腺皮质激素，以免引起股骨头无