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第二十章解热镇痛抗炎药Antipyretic,analgesicandanti-inflammatorydrugs,第一节概述,概念:解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛,且多具有较强抗炎、抗风湿作用的药物。非甾体抗炎药阿司匹林类药前列腺素抑制药,一、非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）,阿司匹林具有解热、镇痛作用抗炎、抗风湿作用共同的作用基础抑制前列腺素（postglandins,PGs）的生物合成这类药物不仅临应床用广泛，且都进入家庭，其临床地位较重要。,二、甾体抗炎药（steroidalanti-inflammatorydrugs,SAID）糖皮质激素,由于其特殊抗炎作用，为了与糖皮质激素（甾体）抗炎药区别，又称为非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）,自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图,作用机理,解热镇痛抗炎药的作用机制可概括为抑制前列腺素（PG）合成酶，从而抑制PG的生物合成。,前列腺素（prostaglandin，PG）,前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。1.合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，使体温升高。,PGE2,PGF2a,2.PG具有一定的致痛作用，同时还可显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。3.PG是参与炎症反应的重要物质，如：PGE2可使毛细血管通透性升高；血管扩张，并可对抗缩血管物质的作用，引起局部充血、水肿和疼痛。,非甾体抗炎药的共同药理作用,解热作用镇痛作用抗炎作用,1、抗炎作用特点：1、除苯胺类外，均有抗炎、抗风湿作用。2、对风湿性和类风湿性关节炎疗效肯定，但无根治作用，亦不能防止合并症的发生。,作用机制,PG是参与炎症反应的重要活性物质，解热镇痛药的作用机制就是抑制环氧酶（COX-2）的生成，从而抑制PG的合成。用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。,COX-1和COX-2的特性,美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮,COX-2的生成过程,膜磷脂,PLA2,花生四稀酸,COX-2,PGS,损伤性因子及生物因子,激活,诱导,细胞因子合成（IL、TNF）,诱导,扩张血管、组织水肿、致炎,NSAIDS,抑制,2、镇痛作用特点：,中度镇痛对严重剧痛及内脏绞痛无效对慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效无药物依赖性，无成瘾性,无呼吸抑制作用部位主要在外周，抑制PG合成和释放,疼痛的产生：,痛刺激（局部组织损伤或发炎）,缓激肽组胺5-HT,释放,释放,PGS,增敏,COX,（+）,机制,（）,3、解热作用特点：可使发热病人的体温下降，甚至恢复正常，但对正常人的体温无明显影响。不受环境温度的影响。,发热过程及解热作用的机制（作用部位在中枢）,体温调节中枢（体温调定点升高）,前列腺素（PG）,中性粒细胞或其它细胞,病原体,内毒素及其它,内热原,中枢神经系统（下丘脑）,发热（产热增加）,产生和释放,进入,（可能是白介素1）,解热镇痛抗炎药可以抑制中枢神经系统内PG合成酶，减少PG合成，使体温调定点降至正常，而发挥解热作用（散热增加）。,合成,战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类,不感蒸发出汗皮肤血流换衣着环境条件传导辐射,36,37,38,39,35,产热,散热,下丘脑的体温调节中枢（有冷敏神经原和热敏神经原）感受温度的刺激，调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。,正常情况下,发热情况下,发热是机体的防御反应，热型是诊断疾病的重要依据。应用解热药应注意：1.对热度过高和持久发热者可使用解热药。2.不可用量过大，尤其是对老人和小儿。3.解热药的应用是对症治疗，应结合病因进行治疗。,注意,一、水杨酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）二、苯胺类：对乙酰氨基酚、非那西丁三、吲哚基和茚基乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）四、芳基丙酸类：布洛芬五、芳基乙酸类：双氯芬酸六、烯醇类：吡罗昔康七、吡唑酮类：保泰松、羟基保泰松八、烷酮类：萘丁美酮,【药物分类】,第二节非选择性环氧酶抑制药,阿司匹林（aspirin）常用水杨酸钠（sodiumsalicylate）,一、水杨酸类,阿司匹林aspirin乙酰水杨酸acetylsalicylicacid,【体内过程】1.口服后，自胃和小肠上部吸收。2.在血浆、红细胞及肝内被酯酶水解为水杨酸。3.水杨酸盐分布于全身，水杨酸的血浆蛋白结合率高（80%-90%）。4.水杨酸在肝脏代谢，肝脏代谢水杨酸的能力有限。5.代谢物经肾脏排泄，排泄速度受尿液pH的影响（在碱性尿中可排泄85%，在酸性尿中仅排泄5%）。6.消除:小剂量(1g)，零级动力学消除，t1/215-30h,【药理作用及临床应用】1解热镇痛及抗风湿常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（A.P.C片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，急性风湿热的鉴别诊断,是临床首选药之一。,2影响血小板功能小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）机制：小剂量TXA2（血小板）PGI2（血管内皮）大剂量抑制血管内皮PG合成酶，PGI2促血小板聚集,抗血小板聚集,预防血栓栓塞性疾病用于预防心肌梗塞、脑血栓形成等。机制：血小板膜磷脂AA（花生四稀酸）环氧酶（PG合成酶）环内过氧化物此作用亦是通过抑制PG合成酶实现的。,（血管壁内，是TXA2的生理对抗物）,（血小板内，促进血小板的聚集）,高浓度阿司匹林抑制合成,小剂量阿司匹林抑制合成,TXA2,PGI2,最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。长期规律性服用可使结肠癌发病率降低。儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征的治疗（川崎病）,3其他,【不良反应】,1.胃肠道反应,最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻。抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ）也可致恶心、呕吐。PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。,2.加重出血倾向（凝血障碍）治疗量：抑制血小板聚集，使出血时间延长。大剂量、长期：抑制肝脏合成凝血酶原即抑制凝血酶元合成（Vitk对抗）。注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用,3水杨酸反应剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。,4.过敏反应,少数出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应、休克。“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效。可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。禁用：P185,国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征。以肝衰+脑病突出。虽少见，但可致死，宜慎用。,5.瑞夷反应（Reye）综合征,6.对肾脏的影响,二、苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen）扑热息痛（paracetamol）,【作用特点】解热镇痛作用缓和持久，几无抗炎作用肝毒性本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。非那西丁可致高铁血症胃肠道反应少,苯胺类非那西丁（phenaceti）和对乙酰氨基酚（扑热息痛paraceatmol）,【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】,非那西丁,对乙酰氨基酚（醋氨酚、扑热息痛）,口服易吸收，主要在肝脏代谢，代谢产物经肾排泄。非那西丁在肝内去乙基，生成对乙酰氨基酚（75%）；或去乙酰基，生成对氨基苯乙醚（25%），该物质可进一步转化为羟基化毒性代谢产物，引起高铁血红蛋白血症、溶血性贫血和肝脏损害。对乙酰氨基酚有少量转化为羟基化的毒性代谢。,解热镇痛作用缓慢持久，几乎无抗炎抗风湿作用。主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热及神经痛、肌肉痛等。儿童因病毒感染的发热首选,1.过敏反应：皮疹、药物热、粒细胞减少。2肝、肾损害。3.非那西丁过量可致高铁血红蛋白血症以及溶血性贫血。,三、吲哚基和茚基乙酸类吲哚美辛（消炎痛indomethacin）,【作用特点】1963年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用最强的PG合成抑制药，因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例,对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，癌性发热及其他药物不易控制的发热不良反应多且严重:胃肠道、中枢、造血等,吲哚美辛（indomethacin消炎痛）,【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】,口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；主要经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排出。,是最强的一类PG合成酶抑制剂，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。用于风湿性、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎（首选药）等；癌性发热等。,发生率高（30%50%）且严重（20%的患者不能耐受）1、胃肠道反应：可致溃疡、出血、穿孔。2、中枢神经系统反应：头痛、眩晕、甚至精神失常3、抑制造血系统：粒细胞减少、血小板减少、再障4、过敏反应：皮疹5、阿司匹林哮喘,四、芳基丙酸类,布洛芬（ibuprofen）【作用特点】具有较好抗炎、解热、镇痛作用因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。布洛芬缓解胶囊芬必得常用于镇痛萘普生（naproxen）酮洛芬（ketoprofen）与布洛芬同类药，其作用、用途均相似。,布洛芬（ibuprofen异丁苯丙酸）,特点：1.药动学：口服吸收迅速；血浆蛋白结合率高（99%），在滑膜腔内浓度高；主要经肝代谢，代谢物经肾脏排泄。2.作用及应用：具有抗炎抗风湿及解热镇痛作用。用于风湿性及类风湿性关节炎，还用于一般解热镇痛。3.不良反应：少且轻，但长期服用仍可致胃肠粘膜损伤。,五、芳基乙酸类,双氯芬酸(diclofenac)又称双氯灭痛,【作用特点】解热、镇痛、抗炎作用强于阿司匹林和吲哚美辛口服易吸收，有首过消除,吡罗昔康（piroxicam）【作用特点】对风湿性、类风湿性关节炎疗效与阿司匹林相同而不良反应较少，患者易耐受血浆(t1/2)长为长效（36-45h),用量小,每天服1次（20mg）。美洛昔康（meloxicam）【作用特点】对COX-2具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小适应症与吡罗昔康同。,六、烯醇类,炎痛喜康（吡罗昔康piroxicam）,特点：1.药动学：口服吸收完全；血浆T2/1长（3645小时)。2.作用及应用：抗炎抗风湿作用与吲哚美辛相似，用于风湿性和类风湿性关节炎。3.不良反应：少。但损伤胃黏膜作用明显，长期大剂量应用可致消化道出血，诱发溃疡。,七、吡唑酮类,【作用特点】口服吸收后，约90%与血浆蛋白结合消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱用于风湿性和类风湿关节炎,强直性脊柱炎.不良反应多:水、钠潴留，肝、肾功能损害等，已少用。,保泰松（phenylbutazone）,吡唑酮类保泰松（phenylbutazone）,【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应】,吸收快而完全；与血浆蛋白结合率达98%；停药后三周内，仍可在关节腔中保持较高的浓度。主要在肝脏代谢。,1.抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用较弱。用于风湿性、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎。2.促进尿酸排泄，可用于痛风。,毒性大，发生率高（10%45%）。1.胃肠道反应：可致溃疡和出血。2.过敏反应：偶致剥脱性皮炎、粒细胞缺乏、白细胞减少及再障。4.水钠潴留。5.甲状腺肿大、粘液性水肿及肝、肾损害等。,羟基保泰松（oxyphenylbutazone）,保泰松在肝脏的代谢产物，仍有显著的抗炎抗风湿作用。作为药物应用，其用途、不良反应与保泰松相似。,第二节选择性环氧酶2抑制药,塞来昔布(celecoxib)罗非昔布(rofecoxib)尼美舒利(nimesulide)【作用特点】是一新型非甾体抗炎药具有较高的选择性抑制COX-2的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎