室性心律失常的药物治疗目前的困惑与挑战.ppt

室性心律失常的药物治疗目前的困惑与挑战,SuddenCardiacDeathAMajorPublicHealthProblem,1/2ofallcardiacdeaths1/7ofalldeaths,LeadingCausesofDeathintheUS,SCDisaleadingcauseofdeathintheU.S.,secondtoallcancerscombined,20%,25%,NationalVitalStatisticsReport,Vol49(11),Oct.12,2001State-specificmortalityfromsuddencardiacdeathUnitedStates1999.MMWR.2002,51:123-126,15%,10%,5%,0%,Atleast335,000SCDintheU.S.eachyearOnly5to10%surviveafterfirstepisodeofSCDRoughlytwo-thirdsofSCDout-of-hospital,SCDSurvival7:5-13HeartDiseaseandStrokeStatistics2005Update.AHA.CrespoEM,KimJ,SelzmanKA.AmJMedSci.2005;329:238-246ZhengZJ,etal.Circulation.2001;104:2158-2163Zipes,DP,etal.2006ACC/AHA/ESCPracticeGuidelines5.Circulation.2006;114;385-484,ArrhythmicCauseofSCD,AlbertCM.Circulation2003,107:2096-2101,12%OtherCardiacCause,88%ArrhythmicCause,Bradycardia17%,PrimaryVF8%,VT62%,BaysdeLunaA.AmHeartJ1989,117:151-159,TorsadesdePointes13%,UnderlyingArrhythmiasofSuddenCardiacArrest,室性心律失常的治疗措施,药物治疗电复律和电除颤心律转复除颤器(ICD)射频导管消融外科手术治疗基因治疗,室性心律失常的药物治疗,药物选择依据基础心脏病变心功能状态药物副作用总体死亡率,室性心律失常药物治疗的副作用,I类奎尼丁，普鲁卡因酰胺：毒副作用较大恩卡尼，氟卡尼：CAST-I研究发现该药虽可控制心肌梗死患者的心律失常，但服药组的死亡率却明显高于安慰剂组普罗帕酮：消化道不良反应、传导阻滞；致心律失常作用如多形性室速、室颤等；在心肌缺血和心功能不全时耐受性下降；CASH研究中普罗帕酮组死亡率明显高于安慰剂组,CAST-I,PrognosisofPost-MIPatientsTreatedwithPlacebovs.Encainide/Flecainide,80,85,90,95,100,0,91,182,273,364,455,DaysafterRandomization,PatientswithoutEvent(%),Placebo(n=743),EncainideorFlecainide(n=755),P=0.001,EchtDS.,etal.NEnglJMed1991;324:781-788,TheCardiacArrestStudyHamburg(CASH),AssignmenttopropafenonewasdiscontinuedontherequestoftheSafetyMonitoringBoardinMarch1992,afteraninterimanalysisconductedon58patientsshoweda61%higherall-causemortalityratethanin61ICDpatientsduringafollow-upof11.3months,Kuck.etal.Circulation2000;102:748-754,室性心律失常药物治疗的副作用,II类受体阻滞剂：心动过缓、传导阻滞、低血压、疲劳、支气管痉挛或哮喘、外周血管阻力增加，糖与脂代谢紊乱IV类维拉帕米：负性肌力作用明显，低血压，传导阻滞,室性心律失常药物治疗的副作用,III类胺碘酮：主要为心外副作用，肺间质纤维化、角膜色素沉淀、甲状腺功能亢进或减退、皮肤色素沉着、肝功能异常、胃肠道反应，以及神经系统不良反应；心脏副作用主要为窦缓、传导阻滞、Tdp；SCD-HeFT研究发现胺碘酮组与安慰剂组的死亡率无差异索他洛尔：延长QT间期，可诱发Tdp。SWORD研究中口服索他洛尔组的死亡率较安慰剂组高，致心律失常作用是死亡率增加的主要原因新III类：TDP发生率高，可达7%,SWORD,StudystoppedprematurelyinNov.1994duetoincreasedmortalityinpatientpopulationtreatedwithd-sotalol,WaldoAL.Lancet.1996;348:7-12,d-Sotaloln=1,549,n=78(5.0%)*,3,121Patients,Placebon=1,572,n=48(3.1%)*,*5monthF/U,Mortality,Mortality,p=0.006,SWORD:SurvivalResults,WaldoAL.Lancet.1996;348:7-12.,1.00,0,TimefromRandomization(days),Z=-2.75,p=0.006,ProportionEvent-Free,PatientsatRisk,Placebo1,5721,170874551330d-sotalol1,5491,150844544323,Placebo,d-sotalol,60,120,180,240,300,.99,.98,.97,.96,.95,.94,.93,.92,.91,.90,.89,.88,.87,室性心律失常药物治疗的副作用,许多抗心律失常药物可增加其他药物的血药浓度，降低其他药物的排泄。当心、肝、肾功能不全、酸中毒、休克或老年病人，其半衰期可明显延长抗心律失常药物联用时，某些副作用增强，可造成严重窦缓、低血压、严重传导阻滞，负性肌力作用的增强可导致心功能恶化甚至心衰：如抗心律失常药物联合应用时的协同负性作用、增加血药浓度影响药物代谢,室性心律失常药物治疗的困惑新型抗心律失常药物,EURIDISandADONISTwoidenticalmulticenter,double-blind,randomizedtrialsEURIDIS:inEuropeADONIS:intheUSA,Canada,Australia,SouthAfrica,andArgentinaDronedaronegroup:828pts.400mgbidPlacebogroup:409pts.Primaryendpoint:firstrecurrenceofAForAFL,BramahNS.etal.NEnglJMed2007;357:987-99.,DRONEDARONE,BramahNS.etal.NEnglJMed2007;357:987-99.,ThetimestorecurrenceofAForAFLfortheEURIDISFortheADONISForthetwotrialscombined,BramahNS.etal.NEnglJMed2007;357:987-99.,室性心律失常药物治疗的困惑新型抗心律失常药物,EURIDISandADONISConclusionsDronedaronewasmoreeffectivethanplaceboinmaintainingsinusrhythmandinreducingtheventricularrateduringrecurrenceofarrhythmiaRatesofpulmonarytoxiceffectsandofthyroidandliverdysfunctionwerenotsignificantlyincreasedinthedronedaronegroup,室性心律失常药物治疗的困惑新型抗心律失常药物,ATHENA4628patientswithAForAFLEvaluatetheefficacyofdronedarone(400mgbd)forpreventingcardiovascularhospitalisationandall-causemortalityMeanfollowup:21monthsConclusion:DronedaronegroupwaslesslikelytoreachtheprimaryendpointcomparedwithplacebogroupTheincidenceofadverseeventswassimilarineachgroup,室性心律失常药物治疗的困惑新型抗心律失常药物,ANDROMEDATRIALMulticenter,Double-blind,Placebo-controlled,Randomized,Parallel-grouptrialofDronedaronePatientswithsymptomaticheartfailureandsevereleftventricularsystolicdysfunctionEndpointsPrimaryendpoint:deathfromanycauseorhospitalizationforworseningheartfailure,NEnglJMed2008;358:2678-87,NEnglJMed2008;358:2678-87,ANDROMEDATRIAL,ANDROMEDATRIAL,All-CauseMortality:total:37ptsDronedaronegroup:25ptsPlacebogroup:12ptsHR2.13，P=0.03InJanuary2003,thedataandsafetymonitoringboardrecommendedthatthetrialbeterminatedforsafetyreasons,owingtoanexcessofdeathsinthedronedaronegroupInpatientswithsevereheartfailureandleftventricularsystolicdysfunction,treatmentwithdronedaronewasassociatedwithincreasedearlymortalityrelatedtotheworseningofheartfailure,NEnglJMed2008;358:2678-87,室性心律失常药物治疗的困惑非抗心律失常药物的抗心律失常作用,非抗心律失常药物ACEI/ARB醛固酮拮抗剂非醛固酮拮抗剂利尿剂n-3fattyacid/lipidsStatin治疗心律失常、降低心脏猝死的机制尚未明确不可替代抗心律失常药物的治疗只能作为一级预防,室性心律失常药物治疗的困惑,遗传性室性心律失常药物治疗常效果不佳甚至无效Brugada综合征:奎尼丁仅减少ICD植入后的电风暴现象LQT综合征:受体阻滞剂治疗迄今尚无长期随机研究报告，所有推荐的原发性LQTS治疗方法均来源于临床经验和非对照性研究；使用阻滞剂者仍有8-10%猝死率SQT综合征:有一项研究在6个SQTs患者比较了4种抗心律失常药物氟卡胺、索他洛尔、ibutilide、奎尼丁的效果，只有奎尼丁可将QT间期从290+/-13延长到405+/-26ms，而其它3种药物无此作用,遗传性室性心律失常的ICD治疗,LQT综合征ICD常常用在其它治疗方法无效的患者ICD可有效预防猝死的发生，但是否应对所有的LQTS患者使用ICD尚有争议。研究表明，只有17%的患者应首选ICD治疗ICD并发症：如反复多次的放电问题，电击后长间隙等会加重心律失常的发作,室性心律失常药物治疗的困惑,儿茶酚胺敏感性多形性VT儿茶酚胺敏感性多形性VT阻滞剂首选，但仍有10%的猝死率类抗心律失常药物及胺碘酮可能无效致心律失常性右室心肌病ARVC药物治疗效果不佳,室性心律失常的非药物治疗,ICD射频导管消融外科手术治疗直接方法：室壁瘤切除间接方法：CABG、心脏移植基因治疗？ICD与导管消融等非药物治疗措施都是建立在药物治疗的基础上，尤其是对器质性心脏病患者,ICD一级预防的困惑MADIT-II:ICD对VT/VF的一次或一次以上准确治疗,36%,需要更科学的危险分层方案,ICD一级和二级预防在中国面临的挑战,医生和病人对ICD治疗的重要性认识不足ICD一级预防的价值宣传力度不够ICD的费用偏高公费和医保报销比例过低多数自费病人难以承受ICD的电池寿命短ICD的频繁放电降低患者的生活质量ICD的频繁更换有可能导致感染,心脏由细胞、血管、神经、基质构成，并受多种机制调节,单一离子流异常不是产生心律失常惟一原因,心律失常,室性心律失常药物治疗的困惑中药的抗心律失常作用?,参松养心胶囊我中心对该药进行的药物验证证实：该药物治疗室早、室速有一定疗效，特别对无器质性心脏病患者的室性心律失常效果比较显著但其对室性心律失常的抑制作用尚待进一步评估,参松养心胶囊治疗室性早搏预试验,单中心小样本研究多中心小样本研究,参松养心胶囊治疗冠心病室性早博疗效评价,中南大学湘雅医院心内科杨天伦吴声滨等,对照组23例：倍他乐克（美多心安）12.5mg，tid。治疗组31例：参松养心胶囊4粒，tid连续服用三个月,参松养心胶囊对非器质性室早和心率变异性的影响,研究单位：上海长征医院心内科廖德宁赵伟吴宗贵,参松养心胶囊治疗室性早搏多中心临床研究,参松养心胶囊治疗室性早搏循证医学临床试验结果报告(无结构性心脏病室性早搏),SS-CAT试验-无结构性心脏病室性早搏0wk/8wk早搏实测值与变化值分析,注：A组为安慰剂组；B组为参松养心胶囊组,参松养心胶囊治疗无结构性心脏病室早疗效明显，与安慰剂相比，有显著性差异,SS-CAT试验-无结构性心脏病室性早搏室性早搏疗效综合分析(ITT分析，8wk),症状观察包括心悸、失眠、胸闷等8个症状，采用计分量表评价两组等级变化，两组比较有显著统计学意义(P0.01)两组总痊愈率、显效率、总有效率比较均有统计学意义，参松养心胶囊组显著优于安慰剂组(P0.01),SS-CAT试验-无结构性心脏病室性早搏症状综合疗效分析(ITT分析，8wk),SS-CAT试验-无结构性心脏病室性早搏症状总积分实测值历时性变化,注：A组为安慰剂组；B组为参松养心胶囊组,参松养心胶囊治疗室性早搏循证医学临床试验结果报告(器质性心脏病室性早搏),SS-CAT试验-器质性心脏病室性早搏器质性室早次数实测值历时性变化,注：A组为慢心律组；B组为参松养心胶囊组,8周时24hHolter总体疗效显示：参松养心胶囊组37.2%患者室性早搏次数与基线值相比减少90%以上；65.8%患者室性早搏次数与基线值相比减少50%以上，与美西律（52.8%）相比，有显著性差异，P0.001,SS-CAT试验-器质性心脏病室性早搏器质性室早综合疗效分析(8wk，ITT),症状综合疗效慢心律组痊愈率为22.7%，显效率为37.1%，总有效率为68.3%，参松养心胶囊组痊愈率为37.3%，总显