细胞信号转导修改版.ppt

第十五章,细胞信号转导Cellularsignaltransduction,第一节细胞信号转导概述Generalinformation,信号转导基本路线,一、细胞外化学信号,（一）可溶性分子信号作用距离不等,um,（二）细胞表面分子也是重要的细胞外信号,细胞表面分子介导的信号传递在胚胎发育过程中起重要作用,二、细胞经由特异性受体接受细胞外信号,（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递,（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内,三、信号转导通路与网络,pathwayandnetwork,第二节细胞内信号转导相关分子Intracellularsignalmolecules,第二信使信号转导分子,一、第二信使浓度及分布变化是重要的信号转导方式,第二信使（secondarymessenger）：通常将Ca2+、DAG、IP3、cAMP、cGMP等在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使，其作用是对胞外信号起转换和放大的作用。细胞表面受体接受胞外信号后，经过信号转换激活质膜上的效应器，产生细胞内的信息物质第二信使，进一步将信息传递到细胞内，产生相应的生物学效应。,名词解释,第二信使种类,环核苷酸：环腺苷酸（cAMP）环鸟苷酸（cGMP）脂类分子：二酯酰甘油（DAG）肌醇三磷酸（IP3）钙离子、等,第二信使在信号转导过程中主要变化是浓度变化，其变化非常迅速，因此确保信号传递的精确性。第二信使的生成与水解是由特定的酶催化的，这些酶也是信号传导过程中重要的信号转导分子。,（一）环核苷酸是细胞内重要的第二信使,1、核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP的生成,2、细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（PDE）,3、环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性,cAMP激活PKA影响糖代谢,PKA调控基因表达,4、蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子,（二）脂类也可以作为胞内第二信使,DAG与IP3是重要的第二信使,1,2、脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子,DAG活化PKC的作用机制示意图,DAG、钙离子及磷脂酰丝氨酸一起激活PKC,（三）钙离子可激活信号转导有关的酶类,1、钙离子在细胞内的分布有明显的区域特征,mol/L),2、钙离子的信号功能主要通过钙调蛋白实现,钙调蛋白（Calmodulin,CaM）可看作是细胞内钙离子的受体，与钙离子结合后可引起构象改变。,CaM构象改变后，作用于Ca/CaM-依赖性激酶（CaM-K）,钙离子还可以直接激活PKC、AC、cAMP-PDE等,（四）NO的信使功能与cGMP有关,IIIIII型,激活PKG,PKG磷酸化其底物可引起血管舒张等效应,硝酸甘油通过释放NO而激活此通路缓解心绞痛,二、蛋白质作为细胞内信号转导分子,（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是细胞信号通路的开关分子,1、蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关,2、蛋白丝/苏氨酸激酶及蛋白酪氨酸激酶是最主要的蛋白激酶,PKA、PKC、PKG、CaM-K都是丝/苏氨酸激酶,3、MAPK级联激活是多种信号通路的中心,主要参与应激反应,主要参与炎症、凋亡等反应,主要参与细胞增殖、分化等过程,4、蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号,胞外：配体结合区跨膜区胞内：催化区（PTK活性区）,5、蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号,（二）G蛋白的GDP/GTP结合状态决定信号通路的开关,又称小G蛋白,1、异源三聚体G蛋白：介导七跨膜受体信号,2、低分子量G蛋白,小G蛋白在细胞内受某些因子的调节：,SOS（sonofsevenless),（三）蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白的相互作用,结构域？,（四）衔接蛋白和支架蛋白连接信号与网络,1、衔接蛋白连接信号转导分子,2、支架蛋白保证特异和高效的信号转导,第三节,各种受体介导的基本信号转导通路Signalpathwaymediatedbydifferentreceptors,去极化与超极化调节蛋白质功能和表达水平,一细胞内受体多属于转录因子,细胞内受体结构及作用机制示意图,二、离子通道型受体是化学信号与电信号转换器,乙酰胆碱受体功能模式图,三、G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用,GRCP一条多肽链组成的糖蛋白氨基端位于细胞外表面，羧基端在胞膜内侧七次跨膜在胞外与胞内分别形成3个环状结构，胞内第2和第3个环状结构与G蛋白结合，胞外第2和第3个环状结构之间以cys-cys相连而稳定空间结构，第3个环与配体结合有关。,GPCR-G蛋白信号转导途径的基本模式,（一）G蛋白的活化启动信号转导,（二）GPCR-G蛋白-第二信使-靶分子,（三）胰高血糖素通过G蛋白-AC-cAMP-PKA通路转导信号,Gs,是激素调节物质代谢的主要途径,胰高血糖素与受体（G蛋白偶联受体）结合，受体构象改变引起与之偶联的Gs蛋白构象改变Gs蛋白构象改变致亚基与GDP结合力下降，从而释放GDP,结合GTP,并与亚基分离，成为活化状态活化的Gs蛋白激活下游AC活化的AC催化cAMP生成cAMP与PKA调节亚基结合，导致PKA催化亚基与调节亚基的解离，从而激活PKAPKA一方面磷酸化激活磷酸化酶b激酶，后者磷酸化激活磷酸化酶b，引起糖原分解；另一方面PKA磷酸化糖原合酶使之失活，抑制糖原合成，最终引起血糖升高。,（四）血管紧张素II通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导,Ca2+/PLC-介导的通路,血管紧张素II与其受体结合（G蛋白偶联受体），受体构象改变引起与之偶联的Gq蛋白构象改变Gq蛋白构象改变，亚基与GDP结合力下降，释放GDP,结合GTP,并与亚基分离，成为活化状态活化的Gq蛋白激活下游PLC活化的PLC催化PIP2分解为DAG和IP3IP3与内质网上IP3受体结合，后者为钙离子通道，从而引起内质网储存的钙离子的释放，细胞内钙离子浓度升高DAG生成后仍留于细胞膜上，与磷脂酰丝氨酸、钙离子一起可激活膜附近的PKCPKC磷酸化其底物，改变其活性，引起细胞应答另一方面，钙离子激活钙调蛋白，进而激活钙调蛋白激酶钙调蛋白激酶磷酸化其底物，引起细胞应答，主要表现为血管的收缩,四、单次跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号,需要直接依赖酶的催化作用作为信号传递的第一步反应,（一）Ras-MAPK途径是EGFR的主要信号通路,EGFR作用机制,EGFR