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文档简介
27.05.2020,1,第三十二章胰岛素及口服降血糖药INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS,27.05.2020,2,糖尿病:胰岛素分泌绝对或相对不足胰岛高血糖素过多,属于代谢紊乱性疾病饮食疗法药物治疗体力锻炼,27.05.2020,3,胰岛素:insulin来源:由细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质。由A、B链,由二硫键以共价键相连,27.05.2020,4,65年我国首先合成牛胰岛素多由猪、牛胰岛提取也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得体内过程:口服无效。iH正规胰岛素可iv,余不能。T1/29-10作用可持续数小时。为延长时间,用碱性蛋白与之结合,再用少量锌使之稳定,注射后沉淀缓慢释放吸收。,27.05.2020,5,27.05.2020,6,药理作用:调节血糖促进合成代谢1.糖代:1)促进组织对糖的转运与摄取2)加速糖元合成,抑制分解3)加速糖的氧化4)抑制糖元异生,27.05.2020,7,2、脂代:促进脂肪酸的转运促进脂肪合成抑制分解3、蛋代:促进蛋白质合成、氨基酸转运抑制分解,游离脂肪酸和酮体生成,27.05.2020,8,作用机制:胰岛素受体由2个,两个亚单位构成。为跨膜糖蛋白,27.05.2020,9,临床应用:,1)重症糖尿病(I型),2)非胰岛素依赖型糖尿病(II型),3)发生各种急性或严重并发症者,4)合并重度感染、消耗性疾病,5)C内低K+者:防治心梗、心肌缺血等的心律失常,27.05.2020,10,不良反应:1、过敏:牛胰岛素发生率较高2、低血糖:短效类常见3、耐受性:,27.05.2020,11,原因复杂:血中抗胰岛素物质,血中大量游离脂肪酸,皮质素,酮体妨碍了组织对GS的摄取和利用。抗胰岛素受体抗体(ALRA)受体数量变化(受体下调)靶C膜上GS转运系统失灵4)注射部位皮下脂肪萎缩或增生:,27.05.2020,12,赖氨酸脯氨酸胰岛素InsulinLysineProline,通过重组DNA技术合成类似物将氨基酸顺序颠倒,将原键中28位脯氨酸变为赖氨酸,29位赖氨酸变为脯氨酸、具有明显的胰岛素类似物生物效应为速效类制剂,作用同胰岛素随时调整剂量防低血糖反应。,27.05.2020,13,口服降血糖药,OralHypoglycemicDrugs磺脲类:根据发展分为第一代,第二代(强数十倍),作用强度和作用时间不同。双胍类:-葡萄糖苷酶抑制药胰岛素增敏药餐时血糖调节药,27.05.2020,14,药理作用和作用机制:胰岛C上有磺脲受体D+RDR阻滞ATP敏感钾通过,阻止钾外流膜去极化钙通道开放钙内流触发胞吐作用,胰岛素释放,27.05.2020,15,1.降血糖作用:对正常人及胰岛功能尚未完全丧失者均有效。1)刺激胰岛C释放胰岛素2)肝脏对胰岛素的水解速度3)增敏胰岛对葡萄糖的刺激反应,27.05.2020,16,4)一胰高血糖素分泌5)靶C对胰岛素的敏感性6)胰岛素受体数目和亲和力。2.抗利尿作用:格列本脲和氯磺丙脲能促进抗利尿素分泌,对尿崩症有效。,27.05.2020,17,体内过程:,27.05.2020,18,临床应用:1、糖尿病:2、尿崩症:氯磺丙脲能促进抗利尿素释放,27.05.2020,19,不良反应:1、消化道:2、C.N.S:氯磺丙脲大剂量时3、肝损:4、粒C减少;5、持久性低血糖:氯磺丙脲多见,老年人及肝、肾功能不良者不宜,27.05.2020,20,双胍类:甲福明(二甲双胍)metformin丁福明(丁双胍)buformin苯乙福明(苯乙双胍)phenformin,27.05.2020,21,机理:1)减少食物吸收2)减少糖原异生3)促进组织摄取G.S4)增加胰岛素与受体的结合能力5)减少高血糖素的释放,27.05.2020,22,临床应用:轻、中度型糖尿病,尤为有胰岛素耐受的肥胖者。与磺酰胺类合用于中、重度病人。,27.05.2020,23,不良反应:发生率高、少用1)抑制1、2吸收-原、幼细胞性贫血2)乳酸型酸中毒严格掌握适用症并限制用量,不超过75mg/日。,27.05.2020,24,-葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇作用:弱抑制小肠中各种-G.S苷酶的活性淀粉分解为G.S的速度减慢,吸收延缓,同时不胰岛素分泌。,27.05.2020,25,应用:1)轻II型在饮食治疗基础上加用;2)采用磺脲类治疗,餐后高血糖控制不理想的II型者。3)胰岛素治疗而血糖波动大的I型者。,27.05.2020,26,胰岛素增敏药罗格列酮rosiglitazone环格列酮pioglitazone吡格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone,27.05.2020,27,罗格列酮rosiglitazone作用:增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用。1)增加脂肪细胞数量,改善对胰岛素的敏感性。2)增加胰岛素受体数量3)抑制肿瘤坏死因子的表达4)改善BC功能5)增加基础G.S的摄取和转运。,27.05.2020,28,临床应用:用于有胰岛素抵抗者II型患者可与其他口服降糖药合用612周产生最大效应不良反应:活动性肝病或转氨酶明显者禁用应经常监测肝功能,27.05.2020,29,餐时血糖调节药,瑞格列奈Repaglinide特点:快15起效,1h达峰值。T1/21h。餐前用药。应用:II型老年人但18岁以下,75岁以上不用。,27.05.2020,30,肥胖发病机制及治疗进展,27.05.2020,31,肥胖是一种慢性疾病。1948年肥胖被国际疾病分类体系定义为一种疾病。1997年世界卫生组织肥胖问题报告:肥胖是一严重公共卫生及医疗问题。现代观点:肥胖=糖尿病(糖胖病)=冠心病=“代谢综合征”。,27.05.2020,32,肥胖发病机制,遗传:多基因(种族、性别)单基因节俭基因环境:生活方式饮食习惯心理、社会形态医源性:(药物、疾病),27.05.2020,33,食欲促进因子,NPY(神经肽Y)GAL(甘丙肽)EPO(内源性鸦片样肽)MCH(黑色素凝集素)Glu(谷氨酸)GABA(-氨基丁酸)Orexins(OX),27.05.2020,34,食欲抑制因子,LeptinCRHUrocortinNT(神经降压素)GLP-1MC(促黑皮素)AGRP(黄毛信号蛋白)CART(可卡因及安非他命调节转录子),27.05.2020,35,体脂恒定调节网络,传入信号:瘦素体脂恒定中枢调节网络-下丘脑:瘦素受体、NPY受体传出信号:神经肽Y及其Y5受体通路、POMC产物及黑色皮质素受体通路作用:3肾上腺素受体,解偶联蛋白,27.05.2020,36,中国部分省市肥胖率,%,1992年全国营养调查,27.05.2020,37,中国肥胖人口急剧增加的原因,饮食成份的改变:高碳水化合物高脂肪食物饮酒和高糖饮料进食无限制,食物易得性,27.05.2020,38,生活方式改变:汽车或助动车代自行车或步行电梯代替楼梯家用电器的普及电视收看增加而休闲活动却不断减少“gameboy”,27.05.2020,39,肥胖的后果,心血管危险因素,呼吸系统疾病,心脏病,胆石症,激素分泌异常,高尿酸血症和痛风,糖尿病,中风,骨关节炎,癌肿,27.05.2020,40,代谢综合症(X综合症),ReavenGM.AnnuRevMed1993;44:12131,肥胖,动脉粥样硬化的危险因素,胰岛素抵抗,糖尿病,脂代谢紊乱,高血压,27.05.2020,41,体重指数=体重(kg)身高(m2),亚太地区肥胖防治指南,2000,分类体重指数(kg/m2)相关疾病危险度正常范围18.5-22.9平均水平超重2324.9轻度增高肥胖25-29.9中度增高严重肥胖30.0严重增高,亚太地区肥胖防治指南诊断建议,27.05.2020,42,腹型肥胖-内脏脂肪堆积,是2型糖尿病和冠心病发生的重要危险因素。内脏脂肪堆积的患者,无论有无肥胖,均存在胰岛素抵抗即表现为高胰岛素血症、糖耐量异常,从而导致2型糖尿病的发生。内脏脂肪组织堆积与脂蛋白异常有关,表现为高甘油三脂血症,apoB升高,高LDL和低HDL血症。,27.05.2020,43,腹型肥胖中胰岛素抵抗的简单标志,指标判断腰围腹型肥胖的标志,便宜、简单甘油三脂与小的、致密的LDL颗粒相关ApoB动脉硬化脂蛋白浓度的最好标志(也可以测定CH/CH-HDL比值)胰岛素在非糖尿病个体中胰岛素抵抗大概判断,较实用,27.05.2020,44,体重减低和维持的策略,提倡综合疗法:饮食治疗运动疗法行为疗法“联合”治疗药物治疗外科手术减肥,27.05.2020,45,肥胖的长期治疗,长期减重治疗的疗效取决于:患者的自身动力患者的期望患者治疗的满意度最佳的治疗方法是三管齐下:低脂饮食适当的运动安全有效的药物,27.05.2020,46,饮食指导,食物选择:谷类蔬菜畜禽肉、鱼虾、蛋类奶类、豆类油烹调:简、不煎不炸、低热卡进食:少、慢、剩减少水钠潴留:少盐,药物、流质过多,27.05.2020,47,饮食成份指导,牛奶:抑制人体内胆固醇合成酶的活性。葡萄:含有白黎芦醇能降低胆固醇,抑制血小板聚集。苹果:苹果富含果胶、纤维素和维生素C。大蒜:是含硫化合物的混合物,减少血中胆固醇和阻止血栓形成,增加高密度脂蛋白。,27.05.2020,48,韭菜:含钙、磷、铁、糖和蛋白、维生素A、C,还含有胡萝卜素和大量的纤维等,增强胃肠蠕动,排除肠道中过多的营养包括多余的脂肪。洋葱:含前列腺素A,舒张血管、降低血压。香菇:能明显降低血清胆固醇、甘油三脂及低密度脂蛋白水平,经常食用可使身体内高密度脂蛋白质有相对增加趋势。,27.05.2020,49,冬瓜:去除身体多余的脂肪和水分,起到减肥作用。胡萝卜:富含果胶酸钙,与胆汁酸磨合后从大便中排出。海带:富含牛黄酸、食物纤维藻酸,可降低血脂及胆汁中的胆固醇。,27.05.2020,50,燕麦:含有丰富的亚油酸和皂甙素等,可防治动脉粥样硬化。玉米:含有丰富的钙、磷、硒和卵磷脂、维生素E等。牡蛎:富含微量元素锌及牛黄酸等。其他新鲜绿色蔬菜、水果和海藻,如:芹菜、甘蓝、青椒、山楂、鲜枣、柑橘以及紫菜、螺旋藻等。,27.05.2020,51,肥胖的药物治疗,27.05.2020,52,一、减肥药物的分类及作用特点,四大类:食欲抑制药增加能量消耗的药物抑制肠道消化吸收的药物其他治疗肥胖的药物,27.05.2020,53,食欲抑制药,拟儿茶酚胺(CA)类药物作用机理疗效不良反应及成瘾性常见制剂:安非拉酮,27.05.2020,54,影响5-羟色胺(5-HT)类药物,作用机理对内分泌及代谢的影响适应征不良反应及成瘾性制剂:芬氟拉明、氟西丁,27.05.2020,55,同时影响儿茶酚胺和5-羟色胺类药物,吲哚类及其衍生物作用机理对内分泌及代谢的影响不良反应及成瘾性禁忌症制剂:吗吲哚、西布曲明(sibutramine),27.05.2020,56,药理作用及应用:*具两个活性代谢物*刺激产热,降脂降糖用法与疗程:530mg/日,疗程824周不良反应和注意事项:口干、失眠及食欲减退等药物评价:减肥疗效明显,西布曲明(Sibutramine):诺美亭、曲美、可秀,西部曲明新型减肥药物,影响两种神经递质去甲肾上腺素和羟色胺与以往中枢作用的减肥药物完全不同再摄取抑制剂,非促释放剂双重作用机制增加饱腹感加速机体代谢,常见不良反应,口干,便秘,失眠不良反应发生在治疗的初期(四周内),严重程度和频率随治疗时间而减退并消失。较轻微,耐受性良好,一般不会导致停止治疗。,27.05.2020,59,增加能量消耗的药物,1、中枢兴奋药麻黄碱(ephedrine)茶碱咖啡因2、3-肾上腺素能受体激动剂CL316,243,27.05.2020,60,3.激素类甲状腺激素小剂量T3(如60ug/d)同化激素类苯丙酸诺龙脱氢表雄酮生长激素胰岛素样生长因子-1(IGF-1)50-150ug/kg/d,27.05.2020,61,抑制肠道消化吸收的药物,1、脂肪酶抑制剂:orlistat塞尼可*作用机理*对内分泌代谢的影响*疗效*适应征2、其它影响肠道吸收的药物*苏氯柠檬酸及其衍生物*食用纤维成份,27.05.2020,62,其它治疗肥胖的药物,1、胰岛素增敏剂(insulinenhancer)噻唑烷二酮类:作用机理对内分泌及代谢的影响制剂:曲格列酮(troglitazone)噻格列酮(ciglitazone)罗格列酮(roglitazone),27.05.2020,63,2、双胍类:作用机理制剂:二甲双胍(metformin)3、-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制制剂:拜唐平、倍欣,27.05.2020,64,传统减肥药,麻黄、茶叶增加饱感,提高能量消耗山楂降低血脂,减少脂肪利用大黄促进胃肠蠕动,减少脂肪吸收,促进局灶脂肪溶解,降压降脂可可增加饱感,促进产热脂必妥(红曲)减少脂肪吸收,降脂,27.05.2020,65,用药时机,成年肥胖者、经过选择的青少年肥胖者。应用其它疗法减肥效果不佳。美国肥胖研究协会:BMI27kg/m2的内脏型肥胖患者。停药指征:经调整剂量或已使用最大耐受量达34周而体重无明显减轻者。,27
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