特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议

特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议目录1前言11背景12目的13撰写基本原则2单独立卷资料撰写基本内容21证明申请药物符合新药注册特殊审批管理规定第二条的资料综述；22拟开展的临床试验方案或已完成的临床试验综述；23结合已完成的试验（临床前和临床），对安全性和有效性进行评价；24已完成的药学研究资料综述；25其他主要研究内容综述；26风险控制计划和实施方案；27总结和讨论。1前言11背景2009年1月9日国家食品药品监督管理局颁布了关于印发新药注册特殊审批管理规定的通知（国食药监注200917号）（以下简称“规定”），其中第四条提到“申请人申请特殊审批，应填写新药注册特殊审批申请表，并提交相关资料。新药注册特殊审批申请表和相关资料应单独立卷，与药品注册管理办法规定的申报资料一并报送药品注册受理部门”。因此，单独立卷的综述性资料是药物申请进入特殊审批程序需提交的重要资料。能否进入特殊审批程序，要基于单独立卷综述资料是否针对所申请的研究阶段，将药物的研发信息予以科学的、逻辑地阐述。中药、生物制品单独立卷资料也可参照本建议，结合各自产品的特点，进行撰写。相应的项目内容可有适当增减。212目的本撰写意见旨在为撰写特殊审批程序所要求的单独立卷资料提供参考。应当指出，药物在不同的研发阶段研发和评价工作所关注的重点是有所不同的，本撰写意见不可能涵盖药物研究（从临床前到临床）的所有内容和详细细节。另外，将单独立卷资料理解为申报资料的简要综述也是不可取的。13撰写基本原则需要强调的是，单独立卷资料所概述的任何内容和结论的得出应是基于研究数据的定量化描述和评价而来的。以下基本原则是本撰写意见的基础产品基本情况及目标特征；适应症（或用途）的情况；已完成的研究情况；本次申请的目的及支持信息；风险控制计划和实施方案。本指导建议主要根据化学药物特点起草，中药和生物制品可结合各自特点参照本建议内容撰写。2单独立卷资料撰写基本内容21证明申请药物符合新药注册特殊审批管理规定第二条的资料综述211药物的基本情况简述药物的名称、结构、分子式、主要的作用机制等。或中药复方制剂的处方组成、处方来源；有效部位的结构类型及确认依据等。描述该药物治疗的目的是什么这种治疗在临床上准备是一线治疗，还是二线治疗是否还存在与预期治疗结果有关的其他因素需要考虑212药物所治疗疾病的特点概述所治疗疾病的流行病学。包括发病率，流行，死亡率和相关的伴随疾病的情况。如果有资料，应当讨论不同地区在流行病学方面的差异（因为适应症的流行病学可能因地区而异）。讨论疾病的特点。包括这种疾病的危害性是怎样的是否是致死的或致残的这种疾病如高胆固醇血症、高血压是其它疾病如冠心病、中风的先兆或3危险因子吗如果是，这种危险因子是如何预示更严重疾病的发生的对这种疾病进行早期干预的预期结果是什么213现有治疗方法的情况介绍所治疗疾病是否已有其它治疗方法，包括药物或非药物治疗方法如果已有其它治疗方法，应考虑1已有治疗方法的特点要注意数据是否来自良好对照方法的研究，以使结论具有科学性。2治疗方法的疗效和安全性是否进行过比较，是如何比较的比较的结果如何3是否存在影响现有治疗方法疗效的其它因素，如耐受性、方便性或患者倾向性如果没有治疗方法，不进行治疗的后果将会是什么22拟开展的临床试验方案或已完成的临床试验综述221拟开展的临床试验方案的情况本部分内容主要针对申请临床试验的药物。应清晰地描述拟开展的临床试验方案情况。2211试验总体设计及方案的描述试验的总体计划和所申报方案的描述应清晰、简洁，建议采用图表等直观的方式拟进行的临床试验（如表1）。表1列表描述拟进行的临床试验方案（可根据药物和试验类型等具体情况作调整）试验号试验名试验目的试验设计给药方案对照治疗观察指标受试者例数2212研究对象的选择（入组什么样的受试者）确定合理可行的入选标准、排除标准和剔除标准。根据研究目的确定入选标准，说明适应症范围及确定依据，选择公认的诊断标准，注意疾病的严重程度和病程、病史特征、体格检查的评分值、各项实验室检验的结果、既往治疗情况、可能的预后因素、年龄、性别、体重、种族等。确定的标准的理由应有所说明。2213给药方案的确定（给药剂量和方法如何）阐明给药方案，包括起始剂量、给药途径、给药间隔时间、剂量探索计划、给药方案可能的变化。对确定给药方案的合理性应进行说明。42214对照组选择的考虑（采用何种对照治疗）应阐明所设对照的确定依据及合理性。如果研究中不设对照组，应说明原因；如未采用随机化分组，则应详细解释和说明用以有效克服系统选择性偏倚的其他技术措施。2215有效性和安全性指标确定及依据（观察指标是什么）有效性指标的确定应清晰阐述判断疗效的主要终点指标，并提供相应的确定依据（如文献、指导原则等），如使用替代指标应提供相应依据。其他重要的次要指标也应予以阐述。安全性指标的确定包括具体的安全性指标，实验室检查项目，注意事项，阐述重要安全性指标确定的原因（如临床前研究结果提示）。说明不良事件数据的获得方法，不良事件的判断标准及其处理等。如采用的有效性或安全性指标是非常规、非标准的特殊指标，应当对其准确性、可靠性和相关性进行说明。2216统计处理方案及样本量确定（采用何种统计方法）应明确列出统计设计及分析的类型并阐明依据如优效性、等效性或非劣效性；主要指标和次要指标的定义；各种指标的统计分析方法（为国内外所公认的方法和软件）等。提供样本量的具体计算方法、计算过程以及计算过程中所用到的统计量的估计值及其来源依据。实际进行中方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应有所叙述，对方案变化涉及的统计学考虑须进行说明。说明有无期中分析，如进行期中分析，应按照所确定的试验方案进行并说明消耗函数的计算方法。2217数据质量保证（数据采集过程是怎样的）对保证指标测量的数据达到准确可靠的质量控制过程进行简要阐述，包括监查/稽查的情况、数据录入的一致性、数值范围和逻辑检查、盲态审核的过程等。222已完成的临床试验情况如何本部分针对已完成了相应临床试验的申请。建议首先采用图表等直观方式描述已完成的临床试验情况（如表2）。表2列表描述已完成的临床试验情况（可根据药物和试验类型等具体情况作调整）5研究名称研究地点试验目的和设计情况给药方案（剂量和方法）对照治疗受试者例数简述试验结果对已完成的临床试验进行简要和清晰的叙述和评价。如设计方法、终点指标、统计方法、疗效和安全性的情况等。23结合已完成的试验（临床前和临床），对安全性和有效性进行评价；231安全性如何本部分重点阐述研究中发现的安全性问题，根据药物申请目的和研发阶段的不同，需阐述的重点应有所不同，以有针对性地支持下一步研究（或申请）。2311非临床概述非临床试验总体情况，如研究题目、目的、时间、研究机构和负责人、GLP实施情况、试验药物批号、相关批号的质量指标的情况以及与进行CMC研究所用批号的差异情况、试验方案（动物、剂量、给药途径、周期等）、试验结果等。建议采用列表等直观的方式表述。应当重点介绍需要临床试验重视或未被临床试验数据充分说明的非临床安全性发现。例如遗传毒性、生殖毒性、致癌性、药物相互作用等。建议必须进行肝毒性、心血管毒性、肾毒性等方面的阐述和评价。如果产品将用于特殊人群（如孕妇、儿童），应当考虑是否需要有特定的非临床数据。如药物尚未使用于人体，应当阐述基于动物试验结果提出的人体首次应用剂量（FIRSTHUMANDOSE）的确定及依据。2312临床不良事件（AES）/药物不良反应（ADRS）列出临床试验中重要的已确定的和潜在的风险。如果可能，这一资料应包括关于暴露、发生率、严重程度，可逆性和处于风险人群的证据。建议采用列表等直观方式阐述（如表3）。表3列表描述不良事件/药物不良反应的发生情况（可根据具体情况作调整）系统/不良事件/药物不良反应试验药对照药6TOTALN168510MGN96820MGN71750MGN334100MGN546神经系统眩晕19（1）7（1）12（2）1（1）31心血管系统心律失常1511015161122消化系统消化道出血安全性数据库的局限性应当说明安全性数据库的局限性（例如，与研究人群样本大小，未研究的人群（妊娠或哺乳妇女、儿童等），研究纳入/排除标准有关），这种关于预计下一步临床试验或上市产品安全性的局限性应讨论清楚。特别是在下一步研究和临床应用的有意或预期使用时可能的暴露人群。已确定的和可能的相互作用包括食物药物和药物药物相互作用，讨论已确定的和可能的药代动力学和药效动力学相互作用。概述支持相互作用的证据及其可能的机制，讨论对不同适应症和在不同人群中引起的潜在健康风险。232有效性如何概述有效性评价结果，包括以主要疗效指标和次要疗效指标、药代动力学参数等比较处理组间差异，根据试验设计中规定的方案进行FAS分析和PP分析；如有必要，还可说明疗效产生的时间过程。通过主要的和次要的终点指标的分析，简要总结和评价试验药的有效性及临床意义。233依从性如何对受试者依从性测量的总结及分析。描述保证和记录依从性的方法/指标，如用药的计数、日记卡、血、尿等体液标本的药物浓度测定。234其他可在本部分内容中阐述其他重要的体现临床治疗优势方面的内容。235评价临床试验结果是否能体现该申请具有足够的临床治疗优势结合以上安全性、有效性和依从性等分析，与对照治疗和/或现有治疗手段和方法进行比较，讨论其临床治疗优势。如对目前尚无有效治疗方法和手段的疾病（和/或疾病人群），或现有治疗方法和手段存在缺陷，讨论本次申请药物的临床特点或优势。7这种评价和讨论可来源于利益/风险评估，但不要过于宽泛，仍然需要基于试验数据的分析来进行。24已完成的药学研究资料综述根据申请的类型和目的，围绕质量可控这一核心，对原料药和制剂的药学研究过程和结果进行有侧重点的阐述和评价，如临床前研究用样品的生产条件、临床试验用样品是否生产于GMP车间、其质量的关联性；原料药和制剂的生产规模；说明所采用的工艺过程、质量标准和稳定性是否能有效地控制产品的质量；现行杂质限度制订及支持依据等。以上内容原料药和制剂应分开阐述。25其他主要研究内容综述如在前期研究中包括了支持本次申请的其他研究内容和结果，可在本部分予以阐述和评价。26申请是否有足够的风险控制计划和实施方案261安全性问题摘要在风险控制计划和实施方案的开头应当提供一个摘要，包括（1）重要的已确定风险；（2）重要的潜在风险；（3）重要的缺失资料。鼓励概述重要的特殊的已发生和可能发生的安全性问题，包括与问题有关的非临床和临床数据。262风险控制计划和实施方案常规风险控制计划应当包括（1）研究中对可疑不良反应内部的评估和报告系统；（2）准备给管理部门的报告包括药物不良反应（ADR）快速报告和定期安全性更新报告（PSURS）。在单独立卷综述资料中还应包括附加的风险控制计划，以论述针对每一个重要安全性问题的计划并论证其合理性前期研究已发现（或预计可能发生、或需关注）的安全性问题；由申办者监测安全性问题和计划的措施；评价和报告的重大事件。应阐明是否制订了研究者手册、前期研究中发现了哪些毒性靶器官、其毒8性程度如何、在临床试验方案中是否考虑了针对这些毒性的监控措施、主要研究者（PRINCIPLEINVESTIGATOR,PI）是否具备研究经验、伦理委员会情况等。可述及临床试验是否进行了保险。应讨论一些重要的潜在风险，如药物的疗程（长疗程药物）、应用人群（孕妇、儿童）、药物相互作用等的变化可能带来的风险。建议在风险控制计划中包括研究、评价、控制以及报告重大安全性结果的事件。这些重大事件的确立应当考虑暴露于产品达到一个