谭疾病和衰老.ppt

,第十四章疾病和衰老,教学要求,掌握单基因病和多基因病的特点；熟悉几种常见单基因病和多基因病的相关基因及分子病因；衰老的主要细胞分子水平特征；了解衰老与一些疾病的关系，衰老的几种学说，衰老的相关基因,病因学,几乎所有疾病都伴有基因结构或表达异常遗传性：先天因素基因病单基因病常染色体显性常染色体隐性性连锁多基因病染色体病常染色体病性染色体病获得性：后天因素,第一节疾病的分子生物学,遗传性疾病特点：垂直传递生殖细胞突变终身性,一、单基因病,符合孟德尔遗传方式（一）血友病：X连锁隐性遗传病血友病A：凝血因子VIII异常，男性发病1/5000血友病B：凝血因子IX异常，男性发病1/30000血友病C：凝血因子XI异常，犹太人,凝血过程,凝血因子、Ca+、磷脂、VitK凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白,凝血因子FVIII,FVIII基因186kb、26个外显子、25个内含子FVIII蛋白2351个氨基酸X染色体长臂末端突变类型多：40%倒位（重排），精子形成过程中点突变，多错义突变，GC盒内。缺失，可导致移码突变插入，逆转录转座dscDNA重复，重复序列不稳定,（二）假肥大型肌营养不良症DMD,X连锁隐性遗传病，男性发病率1/3500肌肉进行性萎缩无力，30%伴智障DMD基因2400kb,79个外显子，mRNA13794bp,50-60%缺失突变，1/3为新生突变，可致移码突变DMD抗肌萎缩蛋白有3684个氨基酸，抗肌肉萎缩，肌细胞骨架蛋白之一,二、多基因病,遗传因素与环境因素相互作用的结果不一定遵从孟德尔遗传规律共显性：基因没有显性、隐性之分微效基因：每个基因的性状效应较微小积累效应：不同的微效基因通过累加作用形成一个明显的表型性状,数量性状：多基因遗传的性状，连锁变异遗传易感性：遗传因素决定了患病的风险易患性：遗传因素和环境因素共同决定了患病的可能性遗传率：遗传因素（即致病基因）所起作用的大小主效基因：起主要作用的致病基因,种类,肿瘤免疫性疾病心血管疾病代谢性疾病精神病,遗传率与患病率,（一）糖尿病(DM),以“三多一少”为典型临床症状，以糖代谢紊乱为主，表现为持续性高血糖，胰岛素相对或绝对不足，常伴有并发症的代谢性疾病代谢综合征，伴有脂代谢、蛋白代谢紊乱，易患冠心病、动脉粥样硬化、白内障、脂肪肝、高血压、尿毒症等其他并发症：酮体中毒、下肢坏死,DM-I,胰岛细胞缺陷、胰岛素绝对不足自身免疫性特点1、酮症倾向，症状较重，三多一少明显2、通常幼年发现。亦可发现于任何年龄，遗传率高3、血INS低值，C肽接近0，C肽是型重要诊断指标4、INS抗体（ICA）常常阳性。5、依赖INS治疗，也会产生INS抵抗。可能抗体ICA越来越多。6、占人群0.28%，占糖尿病5-10%,DM-I相关基因,胰岛细胞自身抗体ICA胰岛素抗体IAA人类白细胞抗原基因HLA：DQ型和DR型。可用于预测预防DM-IHLA-I类B15、B8、B18增加，B7下降HLA-II类DQ、DRB变异,DM-II,胰岛素抵抗为主，胰岛素绝对或相对不足特点：1、常40岁后发病。亦可发现于任何年龄。遗传倾向明显2、症状较轻或缺如，通常逐渐发病。3、多见于肥胖者，肥胖率远高于型4、无或少酮症倾向，除非在严重激发状态，如感染、心肌梗塞时）5、血INS水平多数不低于正常，C肽不低，血脂常偏高6、INS抵抗为其集中表现、是中心环节7、占人群2.5%，占糖尿病80-95%，我国3多千万。全球约一亿，人口的5%,DM-II相关基因,表型不均一，主效基因不明胰岛素及其受体相关基因信号转导相关基因其他糖代谢调节激素相关基因：升血糖激素的基因糖转运及相关基因糖代谢相关基因：葡萄糖激酶、糖原合酶等脂代谢相关基因,胰岛素基因,胰岛素受体基因,膜糖蛋白亚基与INS结合，亚基有蛋白酪氨酸激酶活性,胰岛素信号转导（酪氨酸激酶途径）,胰岛素结合受体激活受体酪氨酸激酶活性激活IRS-1结合GRB结合Sos激活Ras结合Raf-1激活MEK（磷酸化）激活ERK激活转录因子EIK1糖原合成、葡萄糖分解关键酶表达脂肪合成、胆固醇合成关键酶表达使血糖下降,脂肪胆固醇合成,代谢酶基因的变异,脂肪酸酮体胆固醇,磷脂,胆碱、鞘氨醇,脂类,磷酸甘油,脂肪,胆固醇酯,草酰乙酸柠檬酸延胡索酸异柠檬酸琥珀酰辅酶A酮戊二酸,5磷酸核糖,乳酸,葡萄糖糖原6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖3-磷酸甘油醛3-磷酸甘油酸磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶A,糖类,药物对生理功能调控的分子模式,神经内分泌免疫药物分子结构DNARNAPr数量细胞代谢（系列化学变化）生物效应病、证生理功能变化,信号转导,基因表达,NEI网络,蛋白降解,特殊型糖尿病妊娠型糖尿病,（二）高血压病,1、单基因遗传性高血压1）糖皮质激素可矫正的醛固酮增多症GRA特点：高醛固酮、低肾素、盐敏感病因：醛固酮合成酶基因突变，与11-羟化酶融合，调控区为11-羟化酶基因的调控区，表达异常高，且不受肾素、血管紧张素调节，只受促肾上腺皮质激素ACTH的调节，ACTH受糖皮质激素抑制。,2）盐皮质激素增多症AME特点：高皮质醇、低醛固酮、低肾素、盐敏感病因：11-羟固醇脱氢酶基因表达异常，皮质醇不能转化为皮质酮，皮质醇，皮质酮，能激活非选择性盐皮质激素受体(皮质酮不能),肾素血管紧张素系统,2、原发性高血压,内皮素ET：最强和持久的缩血管肽、心肌收缩、平滑肌增生内皮素转换酶：前内皮素内皮素，致钠潴留肾素、血管紧张素血管紧张素转换酶eNO合酶：舒张血管，抑制平滑肌增生心钠素和心钠素受体：利钠利尿，舒张血管离子通道蛋白血管重构、水钠潴留，心输出量高血压,高脂蛋白血症,病因：载脂蛋白及其受体基因变异APOB家族性apoB-100缺陷症：与LDL受体亲和力下降APOE家族性III型高脂蛋白血症（家族性高-脂蛋白血症）：不能与CM残体受体、LDL受体结合APOC-II不能激活LPL,VLDL、IDL、LDL代谢,CM代谢,吸收,第二节衰老的分子生物学,研究衰老的目的,Addlifeintoyears，andnotyearsintolife.给岁月以生气，而不是给生命以岁月,细胞衰老与整体衰老,细胞衰老导致整体衰老但细胞衰老不等于整体衰老。细胞的衰老、死亡不是衰老特征,最高寿命,成长期（达到生殖成熟所需时间）与最高寿限有显著相关性推算人的最高寿命为100-150岁女性寿命长于男性,衰老的细胞分子水平特征,1.有丝分裂后细胞的死亡是器官衰老标记如神经元、心肌、骨骼肌，出生后不久分化而停止分裂，完成生长期（只长大）后就开始凋亡，有丝分裂后细胞的凋亡是其衰老核心问题2.有丝分裂前细胞的周期延缓是老化指征如神经胶质、肠上皮、骨髓、肝、皮肤网状内皮系统的细胞，终生分裂,神经系统的衰老,AD发病机制：AD病理特点为广泛的大脑皮质萎缩，显微镜下可见皮质神经元脱失，伴有胶质细胞增生及皮质下继发性脱髓鞘。现代细胞分子生物学认为，本病的发生与神经第质的缺陷有关，主要是乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱合成酶的活性降低造成乙酰胆碱（Ach）显著低于正常，而这是由胆碱能传入神经元的渐进性凋亡所致。,1981,1982年Whitehouse等对AD患者进行尸检后发现，AD患者的海马及基底神经核的胆碱能神经元丧失达30-50%，有时可达90%。,胆碱能神经元广泛凋亡的假说,淀粉样前体蛋白的N端片段被蛋白酶裂解释放，作用于死亡受体DR6，进而激活Caspase-6，促进神经元凋亡；高磷酸化Tau蛋白一方面抑制微管装配，另一方面与其他Tau蛋白聚集形成神经元纤维缠结（neurofibrillarytangle），最终造成微管解离，神经元凋亡；降低神经元凋亡率应是主要策略。,衰老的分子特征,包涵物：脂褐素（膜残余）等“衰老色素”堆集（老年斑），在心肌细胞中每十年以总容积0.3%0.6%递增，色素、淀粉样蛋白、免疫复合物沉着染色体：衰老时DNA与组蛋白结合紧密，非组蛋白含量减少，组蛋白非组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化等修饰下降，染色体模板活性下降，转录活性下降，对DNA酶活性不敏感DNA：甲基化下降胶原：单聚体下降，三聚体增加可溶性胶原下降，不溶性胶原增加交联与异常交联增加，形成交联后再交联成熟交联键，以衰老交联键组氨丙氨酸交联键为主，含量与衰老程度成正比，易与钙、脂质结合酶、激素与物质代谢：,交联学说-胶原结构的变化,青年人的螺旋纤维仅仅本组内交联，螺旋多肽间并不互相连接,原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老的巨大分子,随年龄增长，原胶原内两个螺旋多肽之间产生交叉键结合,衰老的理论遗传控制与遗传损伤,交联学说：原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老的巨大分子自由基损伤学说：SOD和CAT转基因实验；自由基使Ca2+内流而诱导凋亡，有丝分裂后细胞对其敏感损伤修复学说：哺乳动物皮肤细胞对紫外线诱导损伤修复能力与动物最高寿命有线性关系，裸露的线粒体DNA无修复能力，随年龄增加丢失碱基增加细胞调亡学说：细胞过早、过多调亡端粒酶学说：生殖细胞与肿瘤细胞活性高，体细胞活性低基因控制学说：衰老基因？长寿基因？,端粒酶学说,端粒(telomere):真核生物线性染色体末端重复序列,膨大成帽子,保护作用.TTTTGGGG(四膜虫),TTAGGG(哺乳类),端粒酶(telomerase):特殊的逆转录酶,是一种RNA蛋白质复合物。不依赖模板复制,以爬行方式合成端粒,衰老与端粒,克隆羊多莉端粒较短，较早出现衰老现象遗传物质来自6岁母羊，可能一出生相当于6岁？,衰老基因与长寿基因基因控制学说,4号染色体可能蕴藏着人类“长寿基因”。2001Puca等跟踪观察137组年龄9l一109岁的长寿同胞(sibllt,gs)，308名长寿老人，发现他们的4号染色体D4S1564，(D代表DNA，D后的数字表示染色体号，s代表节段senlent，S后的数字表示微卫星在染色体上的编号)微卫星附近100500个基因段有与众不同蕴含”长寿基因”的可能性1998Conos用SSH法筛选了8个衰老时相高表达基因,p16基因(一种CKI),细胞衰老是生物衰老的基本单位，老年病的发病基础童坦君等在国际上初步阐明了细胞衰老主导基因p16影响衰老进程的机制，以及它在衰老过程中高表达的原因细胞衰老过程中p16基因表达比年轻时高1020倍，被认为可能是细胞衰老主导基因。,p16影响衰老进程的机制,将p16基因重组载体导入人成纤维细胞，结果细胞衰老加快；又将其反义重组载体导入细胞，抑制p16表达结果细胞增值能力增强与衰老表征出现减慢，DNA损伤修复能力增强与端粒缩短减慢，可传代数增加20代.分析原因，发现抑制p16并未激活端粒酶，但可促进抑癌基因Rb蛋白的磷酸化，因此，抑制p16的延缓衰老作用与端粒酶无关，与抑癌基因Rb蛋白因磷酸化而失活有关从而初步阐明了p16影响衰老进程的机制p16基因与端粒长度可能是决定细胞衰老的关键上游因素？,p16基因,促增殖周期、抑凋亡、原癌基因、长寿基因抑增殖周期、促凋亡、抑癌基因、衰老基因,长寿的秘密长寿和返老还童是绝大多数人的愿望，为了长寿许多人付出一切、甚至为此丧生。长寿饮食是人们所关心的事情，问题是长寿是吃出来的吗？调节饮食可以促进长寿吗？美国加州大学CynthiaKenyon教授的研究小组最近揭示了少吃粮食可以激活长寿基因的秘密。至今为止，医学对人类长寿的贡献仅限于疫苗和良好的生活环境。一个世纪以来已有50%的人寿命从50岁增长到88岁。问题是，长寿并不等于健康和良好的生存质量。由于慢性疾病的增多，更多的人像Gulliver游记中描写的长寿族Struldbruggs人一样，他们是患有一身疾病的永生者。他们的牙齿和头发逐渐地掉光了，嗅觉和味觉退化了。所有的疾病逐渐恶化、失去记忆，不知道谁是他们的朋友和亲属。在非永生者的葬礼上他们为自己不能死而放声大哭。美国科学家最近发现的长寿秘密是人类能健康、充满能量地长寿。答案简单到“只须减少碳水化合物的摄入量”。CynthisKenyon教授研究组发现我们每日所摄入的含碳水化合物的粮食和水果，如香蕉、土豆、面包、意大利面、点心等直接影响控制青春和寿命的两个基因。这项研究是在生长在土壤中、只有几毫米的线虫的试验中突破的。科学家改变了线虫的几个关键基因后使线虫的寿命增加了6倍。重要的是，不仅寿命增长了而且线虫活得更健康了。人们会问：线虫和我们有关吗？答案是，可能会有相同的效果。这项试验已经在世界上诸多实验室得到重复，在对大鼠、小鼠、猴子的试验中都得到了相同的结果，在人的试验中也较为乐观。Kenyon教授近来在伦敦召开的一次科学会议上对她的研究做了精彩的演讲。许多同行专家认为此项研究是我们对衰老认识的一次革新，该成果应该获得诺贝尔奖。十年前我们对衰老的认识只限于是“生物机体的衰退，就像机器生锈一样”。Kenyon教授的研究指出，衰老并不是耗损，而是由基因控制的。如此而论，老化是可以控制的。那么，从小小的线虫身上怎么看到人类的老化机制呢？线虫的平均寿命为20天，Kenyon教授第一次改变了线虫的一个基因就使小线虫的生命增长到40天。在40天内它们并没有衰老的迹象，这是令人震惊的发现。就像是我们人们认为面前的人只有30岁，可实际上他已经60岁了，我们会不会吃惊呢？经过更精细的修改基因实验，Kenyon教授发现线虫的寿命可以增加到144天，这就意味人的寿命可以延长到450岁！科学家已经知道如何使实验动物的生活得健康而长久就是把产能食物的摄入量减少至正常的四分之三。但是这个方法好像对人类并不适用，因为人会感到饥饿和寒冷。,Kenyon教授发现了为何减少食物会有如此的效果。她发现减少饮食可以改变两个基因的活性。其中的一个控制胰岛素的基因被关闭，而另外一个长生不老基因被激活。第一个基因被命名为“GrimReaper”意思为骷髅死神，因为这个基因一旦被活化，寿命就会缩短。第二个长生不老基因会给生物带来全部的抗老化机能，基因的命名为“DAF16”，但很快人们就把这个基因叫做“甜蜜的十六岁(SweetSixteen)”，因为这个基因的活化使老线虫变“年轻了”。DAF16基因对生命的修复和更新的其它基因起指导作用。例如自然的抗氧化物质增加可以减少危害健康的自由基。癌症和老年痴呆的发生都与自由基有关。DAF16还指导促进皮肤和肌肉组合蛋白正常功能、免疫系统更加有力地抵抗感染、并且抑制促癌基因。发现GrimReaper基因后，Kenyon教授立即减少了自己对粮食的摄入量。因为碳水化合物可以增加胰岛素的产生，而胰岛素可以活化GrimReaper基因。一旦活化GrimReaper基因，促进长生不老的DAF16基因就会被抑制。Kenyon教授说，糖类对长寿基因的抑制作用非常明显。科学家发现其它动物和人类都表达GrimReaper和DAF16基因。但有趣的发现是，生活在北厄瓜多尔的一族“不患癌症的矮人”，他们的GrimReaper基因有缺失，其缺失位点正是叫做“胰岛素样生长因子”的激素部分。这个激素与身高有关，他们的个子矮与此基因的缺失有关。也正是由于GrimReaper基因的短缺，他们不可能患癌症，得心脏病和肥胖病的机率也极少。其实，许多实事证明多吃碳水化合物促发的胰岛素升高可以引起许多致命性疾病。例如促进肝脏合成胆固醇造成血粘度增高、促进血管壁收缩引起血压升高、增加甘油三酯的释放等等都与心血管病的发生有关。Kenyon教授的发现引起了世界上许多药品公司的注意，发明抑制GrimReaper基因或促进DAF16基因的活性的药物正在进行。如果有了这种药物，人们就可以少吃饭也不挨饿了。但是目前尚无令人满意的药物。科学家提议，减少胰岛素的生成的方法之一是加强运动。至于是否每个人都可以通过减少摄入粮食的方法来减少胰岛素，目前仍有争议。伦敦大学学院的健康老龄化研究所副所长DavidGems说：毫无疑问Kenyon教授的研究结果值得获诺贝尔奖。可是减少碳水化合物的摄入量和降低胰岛素水平是否对健康有利，证据还不够充足。但是，Kenyon教授说：她已经不再怀疑少吃粮食可以促进健康长寿的实事了注。,科学家改变了线虫的几个关键基因后使线虫的寿命增加了6倍。重要的是，不仅寿命增长了而且线虫活得更健康了。人们会问：线虫和我们有关吗？答案是，可能会有相同的效果。这项试验已经在世界上诸多实验室得到重复，在对大鼠、小鼠、猴子的试验中都得到了相同的结果，在人的试验中也较为乐观。,Kenyon教授的研究指出，衰老并不是耗损，而是由基因控制的。如此而论，老化是可以控制的。那么，从小小的线虫身上怎么看到人类的老化机制呢？线虫的平均寿命为20天，Kenyon教授第一次改变了线虫的一个基因就使小线虫的生命增长到40