药物化学第4章

四川大学郭丽,药物化学,第四章中枢神经系统药物,目录,第一节镇静催眠药第二节抗癫痫药第三节抗精神病药第四节抗抑郁药第五节镇痛药第六节神经退行性疾病治疗药,第一节镇静催眠药,第一节镇静催眠药,催眠药和镇静药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物,5,催眠、镇静与剂量的关系,小剂量镇静,抗癫痫,6,镇静催眠药的分类,按化学结构和作用靶点分为：苯二氮类非苯二氮类GABAA受体激动剂巴比妥类药物其他类,7,地西泮Diazepam,安定苯甲二氮,8,1.结构与命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,9,2.结构特点,苯二氮类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,10,3.发现-氯氮,Chlordiazepoxide，第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物Chlordiazepoxide的结构简化分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分,11,4.作用靶点,中枢的苯二氮受体分布与中枢抑制性递质-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致,12,5.药物作用及特点,特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大作用安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥主要用于治疗神经官能症几乎已取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,13,6.合成,14,7.理化性质,水解性,15,可逆性水解,酸性条件下，4,5位间开环中性和碱性条件下，重新环合4,5位间开环，不影响药物的生物利用度,16,针对1,2位水解的研究,在7位和1,2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4,5位上进行（如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关,硝西泮,三唑仑,17,8.药物代谢,肝脏中进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,地西泮的代谢途径,奥沙西泮,葡萄糖醛酸结合物,替马西泮,葡萄糖醛酸结合物,去甲地西泮,9.苯二氮类药物的构效关系,20,10.其他苯二氮类镇静催眠药物,氯氮,21,10.其他苯二氮类镇静催眠药物,地西泮,替马西泮,奥沙西泮,22,10.其他苯二氮类镇静催眠药物,氟西泮,劳拉西泮,23,10.其他苯二氮类镇静催眠药物,硝西泮,氟硝西泮,24,10.其他苯二氮类镇静催眠药物,溴替唑仑,三唑仑,艾司唑仑,第二节抗癫痫药物,抗癫痫药物的作用,抗癫痫药物可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作作用通过防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电、或提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，或者通过调节-氨基丁酸（gamaaminobutyricacid,GABA）系统，预防和控制癫痫发作。,第二节抗癫痫药物,分类按化学结构酰脲类苯二氮类二苯并氮杂类GABA类似物脂肪羧酸类其他类等,主要学习内容,苯妥英钠sodiumphenytoin卡马西平carbamazepine,酰脲类苯妥英钠,5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐（5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedionesodium）又名大伦丁钠（dilantinsodium）具环状酰脲结构,二苯并氮类卡马西平,结构与命名5H-二苯并b，f氮杂-5-甲酰胺5H-dibenzob,fazepine-5-carboxamide结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构,卡马西平的代谢,葡萄糖醛酸结合物,葡萄糖醛酸结合物,葡萄糖醛酸结合物,卡马西平的合成,相关药物,10位引入羰基，得到奥卡西平奥卡西平的耐受性更好,第三节抗精神病药,第三节抗精神病药,抗精神病药的作用在不影响意识清醒的条件下，对重症精神病的症状控制有明显效果，如控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状。主要用于精神分裂症也称抗精神分裂症药、强安定药。,36,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,37,分类按化学结构,1吩噻嗪类2噻吨类（硫杂蒽类）3丁酰苯类4二苯氮类5其他类,38,盐酸氯丙嗪,ChlorpromazineHydrochloride,冬眠灵,39,结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine,40,三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构及特点为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物三环结构不在同一平面二个苯环沿N-S轴折叠形成平面弯曲角,41,发现,抗组织胺药异丙嗪研究中还具有镇静作用并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间,研究构效关系时，发现氯丙嗪（1952），具有很强的抗精神失常作用为精神病的化学治疗开辟了新的领域,42,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,43,合成路线,44,理化性质,1还原性2鉴别反应,45,还原性,苯并噻嗪母环，易被氧化,注射液在日光作用下引起变质，pH值下降部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应,46,光化毒反应,47,理化性质-鉴别反应,A氧化变色加硝酸形成自由基或醌式结构而显红色B苦味酸盐结晶（mp.175179）,48,体内代谢,肝脏：经微粒体药物代谢酶氧化体内代谢极复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种主要有硫原子氧化苯核羟化侧链去N-甲基侧链的氧化等,49,代谢过程,50,X-线衍射结构测定,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,51,2位的氯原子的作用,引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯原子则无抗精神病作用,52,氯丙嗪类的构效关系,53,氯丙嗪的衍生物,乙酰丙嗪,作用弱，但毒性低,54,氯丙嗪的衍生物,氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登),55,氯丙嗪的衍生物,奋乃静,氟奋乃静,56,氯丙嗪的衍生物,三氟拉嗪,哌泊塞嗪,57,长效药物,利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变药物脂溶性，延长药物作用时间供肌注的长效药物特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者如:氟奋乃静,第四节抗抑郁药,第四节抗抑郁药,引起抑郁的原因神经递质去甲肾上腺素（NE）和（或）5-羟色胺（5-HT）的含量降低及其受体功能低下抗抑郁药的作用通过调节脑内NE及5-HT的含量，可达到治疗效果,抗抑郁药的分类,根据药物的作用机制分类单胺氧化酶抑制剂（MAOI）去甲肾上腺素重摄取抑制剂（新三环类）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SRI）其他类,盐酸丙咪嗪imipraminehydrochloride,N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂-5-丙胺盐酸盐（3-（10,11-dihydro-5H-dibenezb,fazepine-5-yl）-N,N-dimethylpropan-1-aminehydrochloride）为去甲肾上腺素重摄取抑制剂作用机制通过抑制神经末捎对NE和5-TH的再摄取，减少NE和5-HT的氧化脱胺代谢，增加突触间隙的NE和5-HT浓度，促进神经传递,丙米嗪的代谢途径,氟西汀fluoxetine,5-羟色胺重摄取抑制剂（非三环类）强烈抑制5-TH的再吸收，提高5-TH在突触间隙中的浓度，能明显改善抑郁症状，以及焦虑和睡眠障碍非三环类的抗抑郁药S-异构体的活性较强，临床使用外消旋体,氟西汀的合成,第五节镇痛药,第五节镇痛药,疼痛是一种感觉，是人体接受体内外的刺激而产生的一种痛苦的感觉反应解除疼痛的办法全身麻醉药局部麻醉药镇痛药的分类解热镇痛药（非甾体抗炎药）麻醉性镇痛药,67,麻醉性镇痛药(NarcoticAnalgesics),麻醉作用及成瘾性联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻）,68,分类作用分类(靶点受体),阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂,69,分类来源分类,吗啡类镇痛药（天然）合成镇痛药,70,合成镇痛药分类,氨基酮,哌啶,吗啡喃,苯并吗喃,C,71,主要学习内容,吗啡盐酸哌替啶,72,一、吗啡Morphine,来自希腊语Morpheus,73,结构和命名7,8-二脱氢-4,5a-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6a-二醇盐酸盐三水合物7,8-didehydro-4,5a-epoxy-17-methylmorphinan-3,6a-diolhydrochloridetrihydrate,74,吗啡结构特点,保留四个双键的氢化菲核（环A、B、C）与菲核环相稠合的N-甲基哌啶环连接环A与环C的氧桥环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基,75,吗啡结构特点,部分氢化菲核五个环组成的刚性分子整个分子呈T型具光学活性、几何异构,76,2来源,罂粟科（papaveraccae）植物罂粟未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱Morphine含量最高，是主要镇痛成分,77,3理化性质,1）酸碱性2）还原性3）脱水及分子重排4）鉴别反应,78,1）酸碱性,Morphine为两性物质pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.0,79,2）还原性,含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色,80,氧化产物（光照空气氧化）,双吗啡，毒性大（伪吗啡）,N-氧化吗啡,81,3）脱水及分子重排,酸性溶液中加热，生成阿朴吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂,82,4）吗啡的鉴别反应,a铁氰化钾+三氯化铁作用b中性三氯化铁试液c甲醛硫酸试液d钼酸铵硫酸溶液e稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水f亚硝酸反应,83,4吸收与代谢,吸收本品口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射60%70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合代谢脱N-甲基变为去甲基吗啡去甲基吗啡活性低、毒性大20%为游离型主要经肾脏排出,84,5作用,Morphine作用阿片受体镇痛、镇咳和镇静作用用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药,85,作用机制,自七十年代初证实脑中存在阿片受体各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关阿片受体分为、和四种(Morphine是、三种受体的激动剂)不同受体兴奋产生各自的生物效应,86,6内源性镇痛性物质,1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用,87,结构分析,吗啡具有类似脑啡肽的部分立体结构,88,7镇痛药的结构简化,哌替啶Pethidine,美沙酮,89,二、盐酸哌替啶,PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）,90,1结构和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride,结构特点相当于MorphineA、D环类似物,91,2合成,92,3理化性质,常温下在空气中稳定容易吸潮，应密闭保存制成的片剂吸潮后易变黄,水解性在酸催化下容易水解在pH4时稳定，短时间煮沸不致破坏,93,4代谢,主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,肝脏,94,5临床作用,阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性仅为Morphine的1/10但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短还具有解痉作用,作用特点,95,6同类药物,氮原子上基团改变酯基的改变环上取代基的引入等,阿尼利定,安那度尔,芬太尼,96,7镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,吗啡,美沙酮,97,Morphine类似物的结构特征,平坦的芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶或类似于哌啶的空间结构烃基突出于平面的前方,98,三点模型,8镇痛药受体模型,99,埃托啡镇痛活性比Morphine高万倍,提出四点、五点模型,另：激动剂、拮抗剂结合部位如：NalorphineNaloxone的不同,8镇痛药受体模型,100,9构效关系,101,结构改造同类药物,可待因,海洛因,氢可酮,102,结构改造同类药物,二氢埃托啡,丁丙诺啡,长效，用于镇痛和戒毒,镇痛作用强，用于缓解癌症疼痛,103,结构改造同类药物-拮抗剂,纳洛酮,纳曲酮,研究阿片受体的工具药，解毒剂,104,结构改造-结构简化,哌替啶Pethidine,美沙酮,105,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点,106,主要学习内容,1重点药物吗啡，哌替啶2吗啡受体和内啡呔3成瘾性和研究方向,第六节神经退行性疾病治疗药物,第六节神经退行性疾病治疗药物,一、抗帕金森病药（AntiparkinsonismAgents）分类拟多巴胺药外周脱羧酶抑制剂多巴胺受体激动剂多巴胺加强剂单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂其他药物抗胆碱药、抗组胺药、抗抑郁药、谷氨酸受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂、5-羟色胺激动剂等,一、抗帕金森病药罗匹尼罗,结构与命名4-2