抗生素合理应用讲座

,抗生素及临床合理使用,前言,-1928年英国弗莱明(Fleming)发现青霉素(penicillin)-1938年英国化学家钱恩和物理学家弗洛里(Florey)等解决了青霉素G的化学提纯并进行了动物实验，使其抗菌活力提高了几千倍-1940年青霉素G经临床实验，疗效显著。成为第一个临床应用的抗生素-1952年白兰德利(Brandle)和玛格德尔(Margreiter)发现青霉素V-1953年青霉素V用于临床青霉素的发现是震撼世界的医学成果,在人类医药史上有着重要意义和贡献,成为20世纪震撼世界的三大发明之一!,此后，无数抗菌素被相继发现或人工合成，目前中国有1844种抗生素注册在案,包含43301个品规。,日本的医学专家在一名儿童的皮肤上分离出可抗所有抗生素的金黄色葡萄球菌，这种“超级细菌”毒性强，能够通过伤口、褥疮甚至皮肤接触感染从而导致死亡。一般耐药金葡菌菌株的唯一克星是超级抗生素“万古霉素”，但是该药对这种金黄色葡萄球菌却束手无策。有专家称，现在能耐所有抗生素的金黄色葡萄球菌已经在至少8个国家独立的分离出来，其中包括中国。WHO警告：滥用抗菌药将使人类回到无抗菌药的年代!,临床抗感染治疗现状,预防性用药失控（特别是外科系统与门诊）社区获得性感染滥用抗生素特别是大环内酯类、三代头孢类；病毒感染预防性抗菌过度；或升阶梯、或盲目频繁更换治疗方案。静脉用药比例过高（直到出院），极少序贯治疗。缺乏本地药敏资料和经验性方案，新理念、新进展、新指南应用延迟。,抗生素,细菌,人体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,SIDEEFFECTS,PHARMACOKINETICS,抗生素、细菌、人体,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学抗菌机制抗菌谱,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,抗生素的分类,从广义上可分为十大类：（1）-内酰胺类是指分子中含有-内酰胺环的抗生素，青霉素和头孢菌素均属此类。此外还包括非典型（新型）-内酰胺类等5小类，即碳青烯类、头霉素类、单环类、拉氧头孢类、-内酰胺酶抑制剂，还有青霉烯类将问世。（2）氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素等（3）四环素类四环素、土霉素、强力霉素、米诺环素（美满霉素）等（4）氯霉素类,8,抗生素的分类,（5）大环内酯类如红霉素、阿齐霉素、罗红霉素等（6）林可霉素林可霉素、克林霉素（7）其他抗生素如去甲万古霉素、磷霉素、替考拉宁、利奈唑胺(斯沃)（8）抗真菌抗生素如两性霉素B、制霉菌素等（9）抗肿瘤抗生素如絲裂霉素、博莱霉素、阿霉素等（10）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢素,抗生素的分类,按其作用特点可分以下4类：（1）繁殖期杀菌剂：青霉素及头孢菌素等-内酰胺类（2）静止期杀菌剂：如氨基糖苷类（3）速效抑菌剂：如四环素类、氯霉素及大环内酯类（4）慢效抑菌剂：如磺胺类目前临床几乎占70%应用具有杀灭繁殖期细菌的-内酰胺类抗生素,12：协同作用，如内酰胺类抗生素与氨基糖甙类联合使用先1后3：影响不大先3后1：拮抗作用23：累加或协同作用34：累加作用41：有时累加作用42：毒性累加作用,第1类（繁殖期杀菌剂）如青霉素类、头孢菌素类等第2类（静止期杀菌剂）如氨基糖苷类、多粘菌素类等第3类（快效抑菌剂）如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等第4类（慢效抑菌剂）如磺胺药、环丝氨酸等,抗菌药物临床应用-联合用药,抗菌药物的作用机制,抗菌药物的分类及作用机理,青霉素类,RNA合成抑制,喹诺酮类,利福霉素类,核酸合成抑制,胞质膜抑制,多粘菌素B,DNA合成抑制,磷霉素,头孢菌素类头霉素类,大环内酯类,氯霉素,蛋白质合成抑制,细胞壁合成抑制,四环素类,氨基糖苷类,抗菌药物合理应用原则,1、药物品种-抗菌谱2、剂量-血药浓度3、给药时间-TMIC时间4、疗程-个体化（结合临床与微生物学资料）5、给药途径：较重患者建议静脉口服序贯治疗,TMIC模式图,TMIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床疗效,抗菌药物合理应用原则,（1）选择有效药物：首先要掌握不同抗生素的抗菌谱，务必使所选药物的抗菌谱与所感染微生物相适应（最好做药敏试验）。例如：青霉素的抗菌谱主要包括一些球菌和某些革兰阴性杆菌及厌氧菌。链球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，它对青霉素保持敏感，所以应选用青霉素。还要考虑药动学，即各种药物的吸收、分布、代谢和排泄的特性。例如：青霉素一般不透过血脑屏障，但在脑膜受损时，通透性增加可通过脑膜而应用于中枢感染。,抗菌药物合理应用原则,（2）给药次数与滴注时间：1）浓度依赖性抗生素：每日12次，维持疗效1224h。2）时间依赖性抗菌素：要求分次给药，适当延长滴注时间，使有效血药浓度时间延长，增强抗菌效果（TMIC时间的概念）。,抗菌药物合理应用原则,（3）防止不良反应：不适当的增大剂量或增加给药次数，均可导致药物蓄积而产生不良反应。不适当的联合用药：注意配伍变化和药物相互作用。不合理的给药方法：如氨基苷类抗生素不可直接静推。,（4）避免引起病原菌的耐药性：选用敏感率较高的药物，还要避免频繁的更换或中断抗菌药物等。,-内酰胺类抗生素,抗菌作用原理：抑制细菌细胞壁的成长粘肽的合成，并破坏已形成的细胞壁，故对繁殖期细菌作用强，一般低浓度即有杀菌作用，对静止期细菌无作用。哺乳动物细胞没有细胞壁，故青霉素对人体毒性小。青霉素类为6氨基青霉烷酸（6APA）的衍生物。青霉素分子结构式,青霉素类抗生素天然青霉素,天然青霉素：青霉素G钾、钠盐（苄青霉素）不耐酸、不耐酶、不广谱，t1/2为0.5小时，在注射用水和生理盐水中较为稳定，但也必须临用前溶解，避免溶解后放置，以减少分解。避免与5%10%葡萄糖液配伍，在碱性溶液中分解更为迅速。一般在青霉素液中不应添加其他药物。,青霉素类抗生素天然青霉素,普鲁卡因青霉素（难溶性制剂）仅供肌肉注射，振摇成混悬液，粗针头注入深部臀肌肉。用于慢性扁桃体炎，轻型链球菌肺炎，早期梅毒等。4080万单位/次，12次/日。苄星青霉素（长效西林）：用粗针头注入深部臀肌肉。用于控制链球菌感染流行和预防风湿热。每次60120万单位，每24周一次。,青霉素类抗生素天然青霉素,过敏性休克的防治：掌握适应症、不外用、详细询问过敏史，用前作皮试（观察20分钟），做好药物（肾上腺素等）氧气等器械准备工作，注射后留观半小时，一定在治疗室或病房用药。注意青霉素脑病！常见于大剂量快速静点。,青霉素类抗生素半合成青霉素,半合成青霉素（上世纪50年代开始在其母核6APA引入不同侧链，分别得到耐酸、耐酶、广谱、抗绿脓杆菌及抗革兰阴性杆菌药物）。作用机制与不良反应与天然青霉素相同，并存在交叉过敏反应，如用氨苄就用氨苄作皮试。,青霉素类抗生素半合成青霉素,（1）耐酸青霉素青霉素V钾窄谱，可口服，但不耐酶，在胃中不分解，与餐同服其吸收略高于空腹，约吸收60%。用于链球菌，肺炎链球菌引起的呼吸道感染，也可用于心内膜炎或风湿热的预防。可与青霉素联用，作序贯（转换）疗法。,（2）耐酶青霉素苯唑西林、氯唑西林（3）广谱青霉素氨苄青霉素、阿莫西林（羟氨苄青霉素），耐酸可口服，但不耐酶，对G-作用强（脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌等）。氨氯西林（耐酶广谱，是氨苄西林和氯唑西林0.5g:0.5g的等量混合物），安灭菌（阿莫西林与棒酸配伍）。,青霉素类抗生素半合成青霉素,（4）抗铜绿假单胞菌青霉素哌拉西林（氧哌嗪青霉素），阿洛西林，替卡西林，呋苄西林。哌拉西林不耐酶，所以常与三唑巴坦联用。（5）抗阴性杆菌青霉素美西林（氮卓脒青霉素）及其酯匹美西林，抗菌谱与氨苄相似。,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素为7氨基头孢烷酸（7ACA）的衍生物，具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及-内酰胺酶相对稳定、过敏反应少等特点。可分为四代，总的说随着代数增加其抗G-菌作用越来越强，抗阳性菌作用减弱，抗菌谱越广，对酶越稳定，肾毒性越低。,头孢菌素类抗生素,第一代头孢菌素（19621970）：有头孢氨苄(4号)、头孢羟氨苄（9号）、头孢唑啉(5号）、头孢拉定（6号）、头孢硫脒（18号）。60年代初上市的。对-内酰胺酶抵抗力弱。对金葡菌作用与青霉素相似，对G-菌作用与氨苄有近似性。主要由肾脏排泄，因此尿液中有较高的浓度。胆汁中浓度低，不适于胆道感染。穿透血脑屏障能力弱，不适用于中枢感染。,头孢菌素类抗生素,头孢拉定（先锋六号）：剂型多（口服、注射），流感杆菌引起的中耳炎效果好。,头孢唑啉（先锋五号）：仅供注射，口服不吸收。在第一代头孢算是佼佼者，除球菌外，对G-杆菌如大肠杆菌，克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌和流感嗜血杆菌均有效。几乎全部以原形由尿排泄，尿药浓度可达10004000mg/ml，体内分布广泛。危及生命的严重感染（心内膜炎、败血症），手术预防感染皆有效。抑制杆菌作用较强。胆汁中浓度也高，也可用于胆道感染。骨及关节感染也可用。,头孢硫脒（先锋18）：仙力素，作用近似头孢氨苄，具有对肠球菌有抗菌作用的特点。,头孢菌素类抗生素,第二代头孢菌素：主要开发年代为（19701976）对G+菌作用与第一代比作用相近或较弱。对G-菌作用较第一代优（抗酶性能较强，抗菌谱较广，包括枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌和肠杆菌等），但对粪肠球菌、绿脓杆菌、脆弱拟杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等无效。代表药物：头孢呋辛（西力欣、新菌灵）。口服制剂有头孢呋辛酯，可供序贯疗法使用。头孢美唑（先锋美他醇），头孢替安。,头孢菌素类抗生素,第三代头孢菌素：对G+菌作用不如第一代强，如对葡萄球菌作用常较低。抗菌谱在第二代基础上有所扩大，如对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、某些厌氧菌及部分脆弱拟杆菌均有不同程度的抗菌作用。多数三代头孢可透过血脑屏障，适用于敏感菌所致的脑膜炎。典型品种有：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松等。,头孢菌素类抗生素,头孢哌酮钠：抗菌谱与头孢噻肟相近似，其特点是对铜绿假单胞菌和部分其他假单胞菌、不动杆菌等有一定的抗菌作用。耐酶性能较其他第三代品种差。,头孢菌素类抗生素,头孢曲松（头孢三嗪）：本品耐酶性较强，t长达8小时，脑膜炎可用至每日4g,分2次给药。手术前预防用药，可不用追加剂量。另一特点为在胆汁中的浓度远远高于血液。肾功能或肝功能受损者一般不需要调整剂量。一般感染每日一次给药效果理想。,头孢菌素类抗生素,第四代头孢菌素：抗菌谱更广，不仅对G-菌有良好的抗菌作用，而且也能抗金黄色葡萄球菌，因此他们具有更广泛的适用性。代表药物有头孢吡肟。,非典型-内酰胺类抗生素,非典型（新型、其他）-内酰胺类抗生素：本类抗生素的化学结构中虽有-内酰胺环，但无青霉素及头孢类的基本结构。1、碳青霉烯类2、氧头孢类和碳头孢类3、单环-内酰胺类抗生素4、头霉素类5、-内酰胺酶抑制剂,非典型-内酰胺类抗生素,-内酰胺酶抑制剂：是能与-内酰胺酶较紧密结合使酶不与-内酰胺类抗生素结合，因而可保持抗生素活性的一类新的-内酰胺药物。他们本身没有或只有微弱的抗菌作用（如舒巴坦），主要与其他抗生素组成联合制剂，发挥抑酶、保护、增效作用。目前在临床制成复方制剂（舒巴坦钠有单独的注射针剂）的主要有克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦。,-内酰胺酶抑制剂,（1）舒巴坦本身仅有微弱的抗菌作用，仅对淋球菌所致尿道炎有治疗作用，对脑膜炎球菌也有作用。头孢哌酮钠舒巴坦钠（凯舒同）：为头孢哌酮钠与舒巴坦钠1：1（重量效价比）的混合物，尚有2：1的制剂。头孢哌酮的抗-内酰胺酶性能较差，与舒巴坦联合应用，可抑制细菌对药物的酶分解并加强抗菌作用（MIC降低）。目前该品种用于危重感染病人。,-内酰胺酶抑制剂,（2）克拉维酸钾（棒酸钾）阿莫西林克拉维酸钾（安灭菌）本品是阿莫西林与克拉维酸钾2：1或4：1（重量效价比）的混合物。注射用安灭菌每支0.6g（阿莫西林0.5g,克拉维酸钾0.1g）或每支1.2g可用于预防手术切口感染。替卡西林克拉维酸钾注射用每支3.1g或3.2g,-内酰胺酶抑制剂,（3）三唑巴坦（他唑巴坦）抗酶作用较强，对多型-内酰胺酶有抑制作用（-内酰胺酶抑制有100多种，分为5型）。哌拉西林钠他唑巴坦钠两者含量8：1，每支2.25g或4.5g，抑酶并加强哌拉西林的抗菌作用。商品药：联邦他唑酰、特治星（美国）等。,39,青霉素针片联用方案,根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，将其分为三类：浓度依赖性：抗菌作用与临床效果与药物浓度相关时间依赖性：抗菌作用随作用时间增加而增加与时间有关，但PAE和t1/2较长的药物,抗生素后效应：系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到抑制的效应。原因：抗生素与细菌靶位持续结合；促白细胞效应：抗生素使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。,抗生素后效应（PAE）,序贯疗法,目前常指抗菌药物治疗严重感染性疾病时，初期采用胃肠外给药（一般为静脉内给药），当病人的病情一经改善（通常在用药后35天），迅速转换为口服抗菌药物的一种给药方法。一般是同一种药物不同剂型间的转换，也可以从高一级的抗菌药物转换为低一级的抗菌药，或同一级抗菌药的不同药物间的转换。又称为转换疗法。但必须遵循从胃肠道外给药转换为口服给药这一原则。序贯疗法主要用于治疗社区获得性肺炎，泌尿系感染，骨髓炎、盆腔炎、重症呼吸道感染，皮肤和软组织感染。,青霉素GV联用的药学依据,青霉素G半衰期极短,致使青霉素G必须每日多次给药才能产生较好疗效。青霉素G与V作用机制及抗菌谱完全相同,药代动力学也极为相似。由于青霉素V口服吸收效果极好,因此青霉素G与青霉素V联用,使得青霉素疗效有了可靠保障,具有重要临床指导意义，值得推广应用。,青霉素G-V联用临床给药方案,每日肌内注射青霉素G一次，口服青霉素V钾片2-4片每日三次。三日后待病情趋缓后，口服青霉素V钾片以维持疗效至病情痊愈。静脉滴注青霉素G一次，同时口服青霉素V钾片2-4片每日3-4次。待病情趋缓后，口服青霉素V钾片维持疗效至病情痊愈。,44,临床试验结果,华北制药于20022003年，在湖南湘雅医院儿科、重庆新桥医院呼吸科、儿科、重庆川维医院进行大约500例临床验证；在深圳两家医院也进行了临床使用观察，取得了良好效果。试验表明：青霉素V钾与青霉素G联用，能够-保持稳定的血药浓度，维持较好的药效。-有利于减少静脉或肌肉给药次数。-成本效果比优于单独使用青霉素G。结果：病人依从性强，是治疗轻中度感染良好治疗方案，值得临床广泛推广。,青霉素过敏问题的临床研究,经过20多年的实验研究，取得了以下重要成果：1、青霉素本身不是过敏源，之所以产生过敏反应，是由于生产过程中产生的高分子杂质所致；2、杂质含量高低和过敏反应发生率呈正相关；3、控制杂质含量可以控制过敏反应发生率。,46,青霉素V钾片的临床选择,青霉素V钾经过国内外几十年临床验证，其对敏感菌的临床疗效已无庸质疑。目前是临床链球菌感染的首选药物。青霉素类属易致敏药品，其药品的安全性对医、患双方而言最为重要。因此、选择青霉素V钾片应首先考虑其安全性及产品质量。目前，我国药典标准较低，没有控制临床过敏的质量指标，产品生产厂家较多，质量差异很大。选择标准：1、是否免皮试产品2、剂型上以薄膜衣片为最优3、生产企业是否控制高分子杂质，控制水平如何。4、原料来源有无质量