抗心律失常药.ppt

第二十章抗心律失常药,心律失常：心动规律和频率的异常，是一类严重的心脏疾病。1.心率变化：心动过速舒张期短冠脉供血心动过缓心搏量外周重要脏器供血2.心动规律变化：房室收缩不协调，传导阻滞等心室充盈量3.心脏收缩功能丧失：房颤心室舒张期充盈量心搏量室颤功能上等于停搏,概述,心律失常分类,缓慢型(100次/分）房性早搏、心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速室性早搏、室性心动过速、心室颤动。,第一节心律失常的电生理学基础一、正常心肌电生理1、心肌细胞膜电位静息电位-90mv(心室肌、蒲肯野)动作电位0相（快速除极）Na+内流1相（快速复极期）K+短暂外流2相（缓慢复极）Ca2+和Na+（少量）内流，K+外流3相（快速复极末期）K+外流4相（静息期）离子通道：Na+、Ca2+、K+通道,非自律细胞静息电位,自律细胞4相坡度,mv,300-70-90,0相Na+内流,1相K+外流,2相K+外流,Ca2+Na+内流,3相K+外流,4相,APD,SA结细胞膜电位(mV),0,-50,200msec,Ifor起搏电流,Ca2+通道,K+通道,窦房结细胞AP的形成,3、膜反应性和传导速度膜反应性：指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系，反映传导速度。药物降低膜反应性减慢传导速度。,4、动作电位时程（APD）,指0相3相末的时间，为膜电位恢复所需时间，其长短与膜对K+的通透性有关。,5、有效不应期（ERP）指膜接受刺激而不能产生全面除极化的动作电位的这段时间，反映了“膜反应性恢复时间”，与膜对Na+的通透性有关。有效不应期（ERP）0相-60mv绝对不应期(ARP)0相-55mv,ERP(effectiverefractoryperiod),ERP,图解,ERP尚未终了时，期前冲动只可引起不可扩布的局部反应；ERP终了,4相开始前,可引起可扩布反应,但0相上升慢，低；4相开始后,膜电位已到静止电位，反应接近正常。,ERP与APD的关系,（1）二者同向关系，ERP在APD内，若APD延长ERP延长（绝对延长）（2）ERP相对延长即ERP/APD（ERP/APD）,二、心律失常发生的电生理学机制,(一)冲动形成障碍1.自律性异常2.后除极与触发冲动(二)冲动传导障碍1.单纯性传导失常2.折返激动,1、冲动形成障碍（1）自律性异常原因：窦房结功能降低或潜在起搏，自律性增高非自律细胞（膜电位减小至-60mv以下）出现自律性决定自律性的因素：4相自发性除极速率加快，最大舒张电位变小，阈电位下移。,（2）后除极和触发活动后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极。特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，引起触发活动。早后除极：2相、3相中，为异常性动作电位显著延长所致（Na+、Ca2+内流）。迟后除极：4相中（Na+内流、Ca2+超载）。触发活动：由后除极所导致的异常冲动的发放，由前一个冲动所触发。,早后除极(EAD)的特点：发生在完全复极之前的2相或3相中；主要由Ca2+内流增多所引起；药物、低血钾均可引起；最大舒张电位水平较高（负值较小),除极频率快，振幅小。,早后除极与触发活动,迟后除极与触发活动,迟后除极(DAD)特点：发生在完全复极的4相中（舒张早期）；细胞内Ca2+过多而诱发短暂Na+内流所致；最大舒张电位水平较低（负值大),除极振幅较大。,2、冲动传导障碍（1）传导障碍传导减慢、传导阻滞（阿托品治疗）；（2）折返激动一次冲动下传后，又可沿环行通路返回到起源的部位，并再次激动。单次折返期前收缩连续折返心动过速，扑动或颤动,产生折返条件：解剖或生理学环形通路；单向传导阻滞；回路传导的时间足够长，折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外；相邻细胞ERP不均一。,环形通路包括：解剖性窦房结附近的心房肌，围绕腔静脉构成环路；房室结附近有异常的侧支返回心房；心室壁浦肯野纤维末稍穿入心内膜，再伸向外膜发生二支与心肌形成环路。功能性心肌缺血传导阻滞，相邻心肌ERP长短不一。,A,B,C,A,B,C,第二节抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类一、降低自律性1.增加最大舒张电位2.减慢4相自动除极速率3.上移阈电位（阻断Na+通道）,二、减少后除极和触发活动1.减少早后除极（抑制Ca2+内流）加速复极（缩短APD）；上移阈电位水平；增加最大舒张电位。2.减少迟后除极（抑制Ca2+、Na+内流）,三、改变膜反应性而改变传导性，终止或取消折返激动1.增加膜反应性加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动。2.降低膜反应性单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返激动。,四、改变ERP及APD终止及防止折返的发生1.延长ERP，绝对延长ERP；2.缩短APDERP，相对延长ERP；3.邻近细胞ERP趋向均一。,抗心律失常药的分类类钠通道阻滞药，阻滞钠通道程度分A、B、C三个亚类A类适度阻钠，减慢传导，轻度阻钾延长复极。奎尼丁、普鲁卡因胺B类轻度阻钠，传导略减慢或不变，加速复极。利多卡因、苯妥英钠C类重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小。氟卡尼、普罗帕酮,第三节常用抗心律失常药,类-肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔类延长的药物：胺碘酮、索他洛尔类钙拮抗药：维拉帕米其他类：腺苷,A类药钠通道阻滞药奎尼丁一、药理作用：1.与心肌细胞膜Na+通道蛋白结合，阻滞Na+内流降低自律性（4相除极速度下降，阈电位上升）减慢传导（0相Na+内流减少，0相上升速度和幅度下降）延长ERP2.抑制Ca2+内流负性肌力作用3.阻滞K+通道，减少K+外流延长APD和ERP4.阻断受体和M受体（静注引起低血压和心动过速）,奎尼丁对心室肌细胞APD和ERP的影响,：给药前,：给药后,二、体内过程吸收：生物利用度约为80%分布：心肌中药物浓度约为血中浓度的10倍血浆蛋白结合率：80%代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性）排泄：10%20%以原形经肾脏排泄t1/2：约为6h，心衰、肝肾疾病延长,三、临床应用广谱抗心律失常药。1.预防和转复心律（心房颤动、心房扑动、室上性和室性心动过速）；2.治疗频发性室上性和室性早博。,四、不良反应1.金鸡钠反应：恶心、呕吐、耳鸣、头昏；2.心血管方面：低血压、心力衰竭、传导阻滞，尖端扭转型室性心动过速（奎尼丁晕厥意识丧失，四肢抽搐、呼吸停止）、心室颤动或停搏；3.过敏反应。,五、药物相互作用1.苯巴比妥、苯妥英钠（药酶诱导），加速奎尼丁代谢；2.与地高辛合用（降低地高辛清除率）；3.普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁（减慢奎尼丁肝代谢）；4.双香豆素、华法林（竞争与血浆蛋白结合，增加血药浓度）。,普鲁卡因胺一、药理作用1.作用弱于奎尼丁；2.电生理同奎尼丁（自律性下降，传导速度减慢，延长ERP）；3.对室性心律失常较好。二、临床应用1.室性心律失常（早搏、心动过速等）；2.室上性心律失常不如奎尼丁。,三、不良反应1.心脏（窦性心动过缓，房室传导阻滞）；2.胃肠道（恶心、厌食）；3.过敏反应（皮疹、药热、WBC减少）；4.系统性红斑狼疮综合征（长期）关节痛、肌肉痛、胸膜炎、发热等；5.心衰、低血压、肝肾功能不全慎用。,B类药类药,药物：利多卡因、苯妥英钠、美西律、妥卡尼电生理特点：1.轻度阻Na+,促K+外流2.相对延长ERP3.选择希浦纤维和心室肌用于室性心律失常（窄谱）,利多卡因一、药理作用1.降低自律性（4相坡度减小，室颤阈值升高）2.传导性治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高K+减慢传导细胞外K+低时促K+外流致超极化加快传导消除折返心肌梗死区能减慢传导消除折返3.ERP相对延长,利多卡因对心室肌细胞APD和ERP的影响,-85mV,0mV,二、体内过程1.不口服：首关消除明显胃刺激（恶心、呕吐）2.静注：作用时间短（20min）三、临床应用1.室性心律失常（早搏、心动过速、室颤）；2.心肌梗死急性期防室颤。,苯妥英钠一、药理作用同利多卡因，轻抑Na+，促K+1.降低自律性（最大舒张期电位上升，4相坡度减小）2.相对延长ERP：APDERP3.传导性：加快房室结传导（对抗强心苷中毒传导阻滞）二、临床应用1.室性心律失常心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常强心苷中毒心律失常（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导）2.其它：抗癫痫、治疗外周神经痛,普罗帕酮一、药理作用.阻滞Na+通道：减慢传导（心房、心室、浦肯野纤维）；降低自律性（浦肯野纤维）；延长ERP（亦阻通道）。.阻断受体和Ca2+通道（轻度），可致哮喘、心动过缓和负性肌力作用。,c类药,二、临床应用(广谱)室性和室上性心律失常（早搏、心动过速）。三、不良反应及注意事项1.消化道：恶心、呕吐、味觉改变；2.心血管：窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心衰；3.肝肾功能不全减量、病态窦房结综合征、房室传导阻滞、支气管哮喘或慢性肺部疾病禁用。,II类药肾上腺素受体阻断药普萘洛尔一、药理作用1.降低自律性（窦房结、心房传导纤维、浦肯野纤维），降低儿茶酚胺所致晚后除极。2.传导性治疗量：无作用；高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导（膜稳定）。3.ERP：对房室结ERP明显延长。,二、临床应用(室上性为主)1.窦性心动过速（运动、情绪激动、甲亢、受体亢进）2.室上性心律失常（房扑、房颤、阵发性室上性心动过速）3.心肌梗死（减少心律失常发生，缩小梗死范围）,III类药-选择性延长复极的药物胺碘酮一、药理作用抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+通道阻断、受体。1.降低自律性：窦房结、浦肯野纤维2.减慢传导：房室结、浦肯野纤维（Na+、K+通道）3.延长APD和ERP：心房和浦肯野纤维（阻K+通道）4.阻断、受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧量。,二、体内过程1.口服吸收慢：68h达峰，生物利用度30%40%；2.与血浆蛋白结合率95%；3.代谢排泄慢：t为数周，停药可维持46周。三、临床应用广谱：室性、室上性（房颤，房扑，室上性、室性心动过速）,四、不良反应与注意事项1.静注过快：心动过缓，房室传导阻滞，BP下降；2.消化道：恶心、呕吐、肝功能异常；3.角膜微粒沉着（停药可恢复）；4.甲状腺功能亢进或低下（含碘）、间质性肺炎、肺纤维化、碘过敏、房室传导阻滞禁用。,维拉帕米一、药理作用1.降低自律性（减慢4相除期速度）：窦房结、房室结；2.减慢传导（0相上升速率和振幅下降）：窦房结、房室结；3.延长APD和ERP（延长相末段Ca2+通道恢复开放时间）；4.消除后除极与触发活动。,Iv类药-钙拮抗药,二、临床应用1.阵发性室上性心动过速，减慢房颤、房扑的心室率；2.心肌梗死、心肌缺血、强心苷中毒所导致的室性早博。三、注意事项1.病态窦房结综合征、度房室传导阻滞、心衰、心源性休克患