帕金森病的治疗现状孙圣刚教授

一、PD治疗领域的研究,ParkinsonJ.AnEssayonthesharkingpalsy.London:Snerwood,NeelyandJones,1817.Itischaracterizedby“involuntarytremulous”motion,withlessenedmuscularpower,inpartsnotinactionandevenwhensupported,withapropensitytobendthetrunkforward,andtopassfromawalkingtoarunningpace,thesensesandintellectbeinguninjured.（不自主震颤动作伴肌力减弱，部分患者震颤不仅发生在运动时，而静止时也有；躯干前屈，步态越走越快，感觉和智能不受损害）Parkinson未提到僵直和运动缓慢，而强调肌力减退，感觉和智能不受损害,一、PD治疗领域的研究,JamesPakinson：1817-1967（150年）,一、PD治疗领域的研究,L-dopa：1967-2009（43年）L-dopa在PD中的治疗地位：No.1评价其它疗法的标准所有PD患者最终都要选择L-dopa治疗,一、PD治疗领域的研究,L-dopa应用中存在的问题：随着病情加重，左旋多巴反应变差,一、PD治疗领域的研究,L-dopa应用中存在的问题：对跌倒、痴呆、姿势障碍无作用：无论如何改进方法或增加添加剂，均不能克服此缺点L-dopa：患者受益，但未完全正常出现运动并发症更不正常期待无DA类药物问世Alpha-氨基酰胺衍生物期临床希望,RascolO,etal.NEnglJMed,2000,342:1484-91AhlskogJE,etal.MovDisord,2001,16:448-58HauserRA,etal.ArchNeurol,2006,63:1756-60Katzenschlageretal.Neurology,2008,71:474-80ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol,2009,66:563-70,L-dopa应用中存在的问题：出现运动并发症几率高（剂量越大越明显）L-dopaInducedDsykinisa（LID）发生率,一、PD治疗领域的研究,LID认识现状,一、PD治疗领域的研究,LID发生机制,一、PD治疗领域的研究,LID认识现状ContinuousDopamineStimulation（CDS）理念的提出PD患者对DA浓度波动的缓冲能力减弱，同时L-dopa半衰期短，造成对纹状体DA受体的脉冲式刺激认为LID的发生与DA受体受到脉冲式刺激有关因此，用DA能药物对纹状体进行持续性刺激，有可能会推迟或阻止LID的发生,一、PD治疗领域的研究,LID临床应用L-dopai.v肠道途径临床不适用类胰岛素泵小剂量L-dopa+COMTICOMTI+L-dopa与L-dopa比较：正在研究中,一、PD治疗领域的研究,LID临床应用L-dopa+COMTI：减少运动并发症的风险,C.WOlanow,MovementDisorders,2008,一、PD治疗领域的研究,CDS潜在的风险DA受体的脱敏DA受体的耐受夜间可出现精神异常解决办法：白天给药、晚上停药（DA受体恢复）,二、关于治疗PD的国内外指南,AmericanNeurologicalAssociation（2002年，2006年）TheNewEnglandJournalofMedicine（2005年）EuropeanNeurologicalAssociation（2006年）MovementDisordersAssociation（2006年）MDSofChina（2009年）,三、PD患者治疗的费用,三、PD患者治疗的费用,50岁发病80岁：治疗时间30年，￥45万60岁发病80岁：治疗时间20年，￥30万70岁发病80岁：治疗时间10年，￥15万PD患者（美多巴3#/d+珂丹3#/d+森福罗1.5mg/d）73.11元/d，2193.30元/月，26319.60元/年,四、PD治疗现状,早期PD治疗何时开始治疗？如果决定治疗，应注意什么？保护性治疗有作用吗？早期治疗的目的及如何选药？疗效不满意时怎样调药？药物治疗无效怎么办？,四、PD治疗现状,晚期PD治疗症状波动治疗剂峰异动症的处理双相（剂峰和剂末）异动症的处理“开”、“关”现象，冻结有办法吗？如何看待DBS在PD治疗中的作用？,早期PD概定：指患者仅存在典型的PD运动症状，而不存在治疗诱发的运动并发症，也没有神经精神病症状和自主神经功能障碍治疗目标：控制运动症状、预防并发症,五、早期PD的治疗,五、早期PD的治疗,患者开始药物治疗的最佳时机尚未明确，如果症状影响到患者的生活，建议开始药物治疗开始药物治疗时应重点考虑以下两个问题：控制症状和预防运动并发症其他需要考虑的因素：,控制症状、预防运动并发症、安全性、使用是否方便、价格等,症状严重程度、年龄、患者期望值、个人体验、并存疾病、社会经济阶层等,五、早期PD的治疗,神经保护治疗MAO-BI：推迟L-dopa治疗时间6个月，作用不持久（I、II级研究）L-dopa：无法区别是症状改善还是保护（1项研究）DA激动剂：溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗保护作用证据不充分（3项研究）抗胆碱能、金刚烷胺和COMTI无证据利鲁唑、辅酶Q10，GDNF：用于保护治疗（现有证据不支持）VitE：可降低PD发病率，已发病者无保护（荟萃分析）迄今为止，临床研究尚未证实某种药物有神经保护作用,早期PD治疗药物,a、早期PD不用皮下注射阿普吗啡治疗b、培高力特、溴隐亭、卡麦角林和其他麦角衍生物有心瓣膜纤维化的风险，不推荐作为一线治疗c、证据不足，不能给出相关推荐d、恩托卡朋和托卡朋必须与左旋多巴合用，因为托卡朋具有肝毒性，因此不推荐用于早期PD的治疗,五、早期PD的治疗,早期PD治疗建议口服DA受体激动剂。推荐年轻患者（65岁）选择DA受体激动剂作为起始治疗。L-dopa是控制症状最有效的药物（A级推荐）。治疗数年后经常出现运动并发症。推荐老年人选用L-dopa。使用L-dopa控释剂并不能减少运动并发症（A级）可以选择低剂量DA受体激动剂和低剂量L-dopa合用，尽管尚未明确该疗法是否具有优势。,五、早期PD的治疗,PD患者起始单药治疗后疗效不满意的调整没有采用DA能治疗的患者，可以采取以下策略：加用L-dopa或DA受体激动剂是否选用L-dopa还是DA受体激动剂主要考虑以下几个因素：控制症状：L-dopa较好运动并发症风险：DA受体激动剂较少神经精神并发症：DA受体激动剂较多年轻患者推荐选用DA受体激动剂老年患者推荐选用L-dopa,五、早期PD的治疗,PD患者起始单药治疗后疗效不满意的调整已经开始DA能治疗的患者，需要根据病情进展情况调整治疗策略：1、如果患者在服用DA受体激动剂增加DA受体激动剂的剂量换用另一种DA受体激动剂（C级推荐）加用L-dopa2、如果患者在服用L-dopa增加L-dopa剂量加一种DA受体激动剂,五、早期PD的治疗,PD患者起始单药治疗后疗效不满意的调整患者出现持续性严重的震颤如果DA受体激动剂和金刚烷胺常规治疗无效，可以考虑采用以下策略控制静止性震颤：抗胆碱能药物（可能有效，尽管证据不足）：但应注意其损害认知功能的副作用氯氮平（B级推荐）：因为存在副作用的风险，不推荐氯氮平作为常规治疗受体阻滞剂（心得安）（不能给出相关推荐）考虑深部脑刺激术：丘脑底核刺激术应用较多，而丘脑刺激术应用较少,五、早期PD的治疗,DA受体激动剂具体应用首选一线药：森福罗、泰舒达、罗匹尼罗（国内暂无）次选二线药：溴隐亭、克瑞帕剂量滴定激动剂之间无明显优势不主张联合应用建议用推荐量推荐量：森福罗1.5-4.5mg/d，泰舒达100-150mg/d激动剂间互换有效,六、晚期PD的治疗,运动并发症的诊断应注意以下几个因素：应注意很多患者宁可忍受开期有异动症，也不愿处于关期,六、晚期PD的治疗,症状波动剂末现象处理建议调整L-dopa剂量及给药次数，4-6次/d标准片改为控释片（C级）加用长半衰期DA激动剂：森福罗、罗匹尼罗（B级）加用COMTI：珂丹（A级）、托卡朋（B级），可缩短关期1-1.5h/d,六、晚期PD的治疗,症状波动剂末现象处理建议加用MAO-BI：不推荐雷沙吉兰与司来吉兰合用，增加心血管副作用（C级）加用DA激动剂：无证据证明某种激动剂优于其它激动剂，互换可有效（B级）年轻者可加用金刚烷胺或安坦重新分配每天饮食中蛋白量（L-dopa餐前1h，餐后1.5hIV级）,六、晚期PD的治疗,症状波动剂末现象处理建议：口服药物无效者丘脑底核DBS（B级）阿扑吗啡皮下注射笔（A级）或注射泵（C级）口服L-dopa口腔崩解片，改善开期（A级）难治性症状波动：胃造瘘灌注L-dopa肠溶胶（B级）,六、晚期PD的治疗,异动症的处理剂峰异动症的治疗金刚烷胺（A级）：200-400mg/d减少单次L-dopa量，增加给药次数或DA激动剂（C级）加用氯氮平（A级）：12.5-75-200mg/d丘脑底核DBS持续皮下注射阿普吗啡L-dopa控释片改为标准片（累积效应）,六、晚期PD的治疗,异动症的处理双相异动症的治疗目前无特别针对双向异动症-级研究处理剂峰异动方法适合处理双向异动可增加L-dopa量和给药次数（有加重或诱发剂峰异动症的可能）,六、晚期PD的治疗,不可预测的开关现象处理针对“off”、“on”现象临床研究少（5%）无特别方法处理on、off现象无证据证明剂末现象、异动症疗法对开关现象有效专家仍建议用上述两种方法处理开关现象,七、DBS在PD治疗中RCT证据（ANN2006年）,丘脑底核（STN）DBS可以考虑作为PD患者改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗PD药物用量的治疗选择（C级）苍白球内侧部（GPi）和丘脑腹中间核（VIM）DBS作为PD患者改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗PD药物用量的治疗选择的支持/不支持证据不足（U级）术前对左旋多巴反应性应作为丘脑底核（STN）DBS术后预后的一个预测因素（B级）年龄和病程可以作为丘脑底核（STN）DBS术后预后的一个预测因素（C级）低年龄、短病程患者术后预后比高年龄、长病程患者好苍白球内侧部（GPi）和丘脑腹中间核（VIM）DBS术后预后的预测因素证据不足（U级）,八、PD药物治疗总结,L-dopa总结谨慎地缩短给药间期，能够弥补每次服药作用时间的缩短（剂末现象）降低单次左旋多巴剂量能够防止单次药物作用过强（剂峰异动症）采用以上方法可能能够延迟运动并发症的发生左旋多巴的周围副作用包括胃肠道症状和心血管副作用左旋多巴的中枢性副作用包括症状波动、异动症、肌张力障碍和精神症状（如意识模糊、幻觉和睡眠障碍）,八、PD药物治疗总结,多巴激动剂的总结早期PD推荐：开始单用DA受体激动剂，如果不能有效控制症状加用L-dopa开始合用L-dopa+DA受体激动剂现在还没有研究对比这两种疗法的疗效大部分研究中报道的各种DA受体激动剂的UPDRS评分改善程度都优于MAO-B抑制剂，提示DA受体激动剂的疗效可能更好DA受体激动剂治疗幻觉和嗜睡的副作用发生率高于L-dopa,八、PD药物治疗总结,金刚烷胺总结单药用于PD的症状治疗：能够改善PD患者的症状用于PD的辅助治疗：作为辅助治疗是有效的，但是其长期疗效尚不肯定预防运动并发症：没有相关证据。安全性：常见的副作用包括头晕、焦虑、平衡功能障碍、失眠（5%）、恶心、呕吐（5%-10%）、头痛、梦魇、共济失调、意识模糊/兴奋、困倦、便秘/腹泻、食欲减退、口干和网状青斑（5%）,五、PD药物治疗总结,抗胆碱能药物总结单药用于PD的症状治疗：仅能轻度改善PD的症状，但是否对震颤特别有效尚无定论用于PD的辅助治疗：对已经开始左旋多巴治疗的PD患者仅有轻度作用，关于这些患者震颤改善程度尚无一致性结论预防运动并发症：没有相关证据安全性：具有抑制出汗的副作用，与抗精神病药物合用时有可能引起致命的中暑；中枢副作用主要是认知功能障碍；如果患者存在痴呆，不能给予抗胆碱能药物治疗,五、PD药物治疗总结,MAO-B