抗菌药物临床药理评价及应用.ppt

1、黎七雄教授，抗菌药物临床药理评价与应用，2，1 .抗菌谱，抗菌活性2 .临床应用与疗效3 .耐药性4 .药动学特点5 .副作用6 .价格。 抗菌药物、3，-Lactams、青霉素类、头孢菌素类、头孢菌素类、碳青霉素类、单环-内酰胺类、氧头孢烯类、内酰胺酶抑制剂、-内酰胺类抗菌药物的临床药理评价和应用，结构中-内酰胺环、抗菌活性和细菌耐药性的发生关键，其他-内酰胺类抗菌药物的临床药理评价和应用青霉素类青霉素g的临床应用最早(1928年发明，1941年上市)，青霉素发明者，英国科学家弗莱明，3，澳大利亚病理学家霍华德弗洛里研究青霉素化学制剂，1945年与弗莱明联合研究诺贝尔生理学奖，5，5，青霉素生理学奖1953年5月，中国首例国产青霉素诞生，揭示了中国抗生素生产的历史。 截至2001年底，我国青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%，居世界首位。 6、主要优点：1.杀菌力强，疗效好，可靠。 2毒性小，是儿童、老年人、孕妇及哺乳妇女的安全抗菌药物3 .价格低。 7、主要缺点：1.抗菌谱狭窄，对G-杆菌无效2 .口服无效，无耐酸性脂溶性低，不易进入细胞内、房水、脑脊液3 .对酶无耐药，对耐药金葡萄菌无效4 .过敏反应最常见，轻1%10% :皮肤过敏：荨麻疹、药疹重：过敏性休克：发生率0.41.0/万，死亡率1/10万。 8、临床应用、敏感菌感染优先药物1 .链球菌感染疾病、肺炎球菌感染疾病2 .流行性脑脊髓膜炎3 .螺旋体感染(出血热、梅毒、回归热)4.G杆菌感染(破伤风、白喉等)与抗毒素并用5 .感染性心内膜炎的预防、9 .半合成青霉素类临床药理评价和应用1 .耐酸青霉素v (苯氧甲基青霉素)评价和应用抗菌谱与青霉素相同，但较弱，早期用于轻症感染，目前无临床意义。 16，10，2 .酶抗性青霉素为第二代青霉素，于1959年问世。 二氯甲烷(dicloxacillin )作用最强的苯并恶唑啉(oxacillin )氯恶唑啉(cloxacillin )可以酶、耐酸、口服，主要用于青霉素g的金葡萄菌感染。 11，33 .广谱青霉素类氨苄青霉素(氨苄青霉素)羟基氨苄青霉素(阿莫西林)青霉素，18，12，评价和应用： (1)广谱对g，G细菌有效，但杀菌作用不大，临床上可治疗代替四环素类药物的呼吸道、泌尿管、胆道感染副伤寒、伤寒带菌者具有较好的疗效，治愈率相当于氯霉素，可替代氯霉素，但退热作用不如氯霉素，通过13、(3)血脑屏障适用于脑膜炎的治疗(4)酶弱，对金葡萄菌和绿脓杆菌无效14，4 .抗绿脓杆菌广谱青霉素羧苄青霉素西林西林西林西林西林西林的评价和应用： (1)对绿脓杆菌和吲哚阴性变形菌作用强，主要用于上述细菌引起的尿路、肺部感染和败血症；(2)缺乏耐酸性，经口易受胃酸破坏；(3)酶15，5 .评价和应用抗G-杆菌青霉素美西林(mecillinam ):(1)稳定革兰阴性菌产生的内酰胺酶(2)对大肠杆菌作用强，尿道感染好。 16、甲氧西林评价与应用： (1)对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌有良好疗效的淋菌、对脑膜炎球菌敏感的绿脓杆菌无效的美西林，代替阿莫西林。 (2)主要用于上述细菌引起的尿路和软组织感染。17、头孢菌素类与青霉素g的综合比较性评价繁殖期杀菌剂与用于严重感染和免疫缺陷者感染的静止期杀菌剂(氨基葡萄糖苷类)联合常有协同作用组织分布好，一些品种穿透血脑屏障，适用于各系统器官感染毒性低，小儿、老年人、孕妇及哺乳过敏反应发生率低，过敏性休克少见，与青霉素类部分交叉过敏反应(510% )； 价格高。 二、头孢菌素类抗生素，18，第一代头孢菌素的临床药理评价和应用60年代初的产品1 .抗菌谱： g菌，作用强的2-4代头孢菌素； 对g菌作用弱的铜绿假单胞菌、厌氧菌无效的临床主要用于g菌感染。 2 .被内酰胺酶破坏，不用于耐药金葡萄菌感染。 3 .不良反应：肾毒性。 19、主要代表药物头孢噻肟头孢噻肟是第一代头孢噻肟中的理想品种，适合感染严重的患者。 头孢曲松的抗菌作用较弱，可用于肺炎、皮肤软组织、泌尿管、消化道等感染。 毒性低，不含钠，适用于老年人、新生儿、水肿、心力衰竭、高血压等患者。 那个不同的制剂可以口服。 20、第二代头孢菌素的临床药理评价和应用70年代初期产品1.g菌的作用与第一代相似或稍差的g菌的作用明显增强，对厌氧菌有一定作用的绿脓杆菌无效的临床主要用于g菌感染。 2 .对-内酰胺酶稳定，可用于耐药金葡萄菌感染。 3 .肾毒性小。 21、主要代表药物头孢克肟头孢克肟的头孢克肟是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好的细菌产内酰胺酶能够通过极其稳定的肾毒性几乎没有的血脑屏障。 22、第三代头孢菌素的临床药理评价和应用不及80年代产品1.g菌的作用，对g菌如肠杆菌属、绿脓杆菌和厌氧菌有较强作用的2.内酰胺酶具有较高的稳定性，可用于抗金葡萄菌感染。 3、优良药代动力学特点：口服吸收好，血浆t1/2长，体内分布广，血药浓，组织渗透力高，23，4 .抗菌活性强，疗效好，取代氨基糖苷类及四环素类的临床应用。 临床主要治疗呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、骨、关节及腹内感染，防治外科手术感染5 .无肾毒性。 24、主要药物头孢他肟(cefotaxime )头孢曲松(ceftriaxone )头孢哌酮(cefoperazone )头孢噻肟(cefodizime )头孢噻肟(cefpiramide，头孢吡肟)，25、 头孢噻肟对肠杆菌的作用优于其他第三代头孢噻肟，对铜绿假单胞菌的作用差，体内代谢后抗菌作用减弱，严重感染时剂量增高。 头孢他啶对头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷氏菌属最有作用的品种免疫功能不全者的感染有良好的治疗效果。 头孢曲松(头孢曲松)的抗菌作用通过头孢曲松与定时之间的血脑屏障，中枢感染优先的t1/2达到8小时，因此，每天只给药12次的40%药物从胆汁中排泄，使用适合肝胆系感染的肝脏和肾功能衰竭者也是安全的28、头孢哌酮对绿脓杆菌、沙雷他嗪属的作用低于头孢他啶对其他G-菌的作用，内酰胺酶不稳定； 约70%的药物由胆汁排泄，适合肝胆系感染和肾功能衰竭者感染。 该药易引起脑脊液难以渗透的肠道菌群紊乱，有明显的凝血功能障碍，大量长时间使用易发生各种出血反应。 头孢吡肟(头孢吡肟)的分子结构和药理特点与头孢哌酮类似，对铜绿假单胞菌的作用更好，但对肠杆菌科细菌的作用稍差。头孢噻肟抗菌作用与头孢噻肟类似，绿脓杆菌、肠杆菌属、阴沟杆菌、柠檬酸杆菌、不动杆菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌等具有耐药性。 该品种的最大特点：具有免疫反应调节作用，体内体外证实该品种能刺激吞噬细胞的杀菌功能，促进炎症细胞的趋化作用和CD4细胞数的增加。 30、第四代头孢吡肟的临床药理评价及头孢吡肟cefepime头孢吡肟对cefolidin头孢噻肟cefoselis1.革兰阴性菌的作用强，明显优于第三代头孢吡肟。 2._内酰胺酶稳定，特别是超广谱质粒，染色体介导的_内酰胺酶稳定，对细菌细胞膜的渗透力更强3 .无肾脏毒性。 31、化学结构： -内酰胺环、杂环替代噻唑环药物分类：(一)头孢菌素类(二)碳青霉烯类(三)氧头孢菌素类(四)单环-内酰胺类抗生素(五) -内酰胺酶抑制剂、三、其他-内酰胺类抗生素、32、(一)头孢菌素类的临床药理评价和应用适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰氏阴性好氧菌感染和厌氧菌的混合感染。 33、(二)碳青霉素类的临床药理评价及亚胺培南西司他汀泰坦亚胺培南具有肾毒性，易分解为肾脱氢肽酶，因此应与该酶的特异性抑制剂西司他汀并用。 光谱宽广，效率高，耐酶。 对许多g，G-菌有效，对厌氧菌最强。 主要用于多药耐药菌严重感染和严重好氧菌厌氧菌的混合感染。 不应该作为一线抗菌药物使用，也不应该作为预防药物使用。 34、(3)氧头孢烯类的临床药理评价和应用对各种厌氧菌具有较强抗菌作用的内酰胺酶稳定； 血药浓度高且持续，可侵入脑脊液的氧头孢噻肟影响凝血功能引起出血，因此限制了临床应用。 氟沙星血药浓度更高，未见出血趋势副作用。 35、(四)单环类抗生素的临床药理评价以及蒽醌(Azthreonam )作为窄谱杀菌剂应用，能通过G-杆菌高灵敏度酶稳定的血脑屏障毒性低。 适用于严重的革兰氏阴性菌感染，对粒细胞减少等免疫缺陷的感染有良好的治疗效果。 并发革兰氏阳性菌和厌氧菌感染时，有必要和克林霉素等抗菌药并用。 36，(五) -内酰胺酶抑制剂克拉维酸(ClavulanicAcid )舒巴坦，37，克拉维酸(棒球酸):临床药理评价与应用(1)超广谱抗生素； (2)广域酶抑制剂对质粒和染色体介导产生的内酰胺酶有很强的抑制作用，但介导质粒产生的(3)细菌对细胞膜的渗透性好(4)抗菌作用低，临床上不能单独应用，因此与内酰胺类并用，扩大抗菌谱，组织渗透性38、玉米蛋白(Augmentin )阿莫西林丙烯酸片剂：阿莫西林0.25g丙烯酸0.125g注射剂：阿莫西林1.0g丙烯酸0.2g主治医生：肺炎、上呼吸道感染、扁桃体炎、泌尿道感染、伤寒、痢疾、败血症等。39、特鲁明(Timentin，特鲁明)特鲁西林注射剂：特鲁西林1.5g的乳酸0.1g特鲁西林3.0g的乳酸0.2g，40，西巴坦(青霉素砜，Sulbactam )的临床药理评价和应用内酰胺酶抑制强，抗菌活性强41、舒他西林(优立新)氨苄西林1g舒巴坦0.5g舒佩酮(Sulperazon )头孢哌酮1g舒巴坦1g，42、喹诺酮类抗菌药物的临床药理评价和喹诺酮类抗菌药物的应用是近年来发展迅速的人工合成抗菌药物。 迄今为止，喹诺酮类抗菌药物的发展为三代，衍生物有100多种。43、喹诺酮药物的发展前景、44、喹诺酮药物的发展阶段特征、45、第一代喹诺酮类60年代初产品的临床药理评价和哌啶酸(nalidixicacid )的应用是1962年临床应用的首批喹诺酮类药物，抗菌谱狭窄，口服吸收差46、第二代喹诺酮类70年代初产品的临床药理评价和亚胺哌啶酸(pipemidicacid )的抗菌活性强于哌啶酸，可口服吸收，不良反应少于哌啶酸，可用于敏感菌的尿路感染和肠道感染。 C7位导入哌啶酮基提高药物脂溶性，47、第三代喹诺酮类(氟喹诺酮类)结构改造，1.C6导入氟，抗菌活性提高5-100倍，2.N1导入不同基团(环丙基)，扩大抗菌谱。 48、第三代氟喹诺酮类临床药理评价与应用1 .抑制特有抗菌作用机制细菌DNA回旋加速器酶(螺旋酶、拓扑异构酶)2.本类药物是静止期有效、速效的杀菌药物3 .广谱： g、G-、厌氧菌、绿脓杆菌、衣原体、支原体、流变伤寒沙门氏菌有效4 .无交叉耐药性，对-内酰胺类、氨基糖苷类耐药菌有较好疗效，49、5 .具有优良药动学性质多个品种口服吸收良好。 环丙沙星的口服吸收率为70%，左氧氟沙星、莫沙星的口服吸收率接近100%血药浓度高，广泛分布于各组织和体液，渗透力强，细胞内浓度高，体内难以代谢，大部分以原型从肾脏排出，半衰期长蛋白质结合率低。 50、6 .临床应用主要包括以下革兰阴性杆菌和细胞内感染呼吸系统感染：革兰阴性杆菌支气管和肺部感染； 生殖系统感染：包括单纯性、复杂性尿感、细菌性前列腺炎、淋病等肠道感染：包括菌痢、旅游者腹泻、中性粒细胞减少者胃肠炎等51，感染氯霉素伤寒和其他沙门氏菌革兰氏阴性杆菌骨髓炎、关节炎； 革兰阴性杆菌引起的皮肤软组织、五感和伤口感染沙眼衣原体、支原体等引起的呼吸道、泌尿生殖系统等细胞内感染、耐性结核菌和其他分支杆菌、麻风病菌引起的感染； 军团菌病。52、7 .副作用小、耐药率好、安全性相对较高的主要副作用为中枢神经毒性，表现为失眠、头痛、头晕、精神异常、抽搐、痉挛，发生率为1.5%-9%，常用量多时8 .价格偏高。 氟喹诺酮类耐药大肠杆菌在我国，大肠杆菌对喹诺酮类耐药率居世界首位。 1988年的耐药率仅为0392-1993年的：4154992004年的：超过了50%，部分报道超过了70%。 其他国家大肠杆菌的耐药率为西班牙社区12%、医院20%、拉丁美洲医院13%、西欧医院8%、英国和加拿大医院3%17%、美国医院和社区约5%。 54、肺炎链球菌的国内耐药率为18%。 加拿大为3.17%。 中国香港和美国的个别城市，耐性率超过10%。 55诺氟沙星(norfloxacin )广泛应用于泌尿系统和肠道感染环丙沙星(ciprofloxacin )，G-、耐药菌株感染环丙沙星(ofloxacin )为全身感染环丙沙星(lomefloxacin )和环丙沙星(fleen ) 中所用抗菌谱广抗菌活性强的口服吸收的环丙沙星(sparfloxacin )主要以G-、g为耐药菌株感染，常用药物特点： 56、天然大环内酯类红霉素(1950年)、红霉素(1952年)霉素、土霉素大环内酯类抗菌药物的临床药理评价与应用，57，红霉素的临床药理评价与应用