抗真菌药物特性及其应用.ppt

,抗菌药物临床应用管理培训讲义,2011-7-13,抗真菌药物特性及其应用,主要内容,抗真菌药物简介,抗真菌治疗策略,抗真菌治疗药物筛选原则,系统性抗真菌药物分类,多烯类,两性霉素及其脂质基制剂、制霉菌素、灰黄霉素等,吡咯类,克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑,氟胞嘧啶,5-氟胞嘧啶,烯丙胺类,萘替芬、特比萘芬、布特萘芬,棘白菌素类（-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）,卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、安尼芬净(anidulafungin),羊毛甾醇,乙酰-Co-A,K+,两性霉素B麦角固醇,核酸合成,抗真菌药物作用位点,5-氟胞嘧啶角鲨烯三唑类(1,3)-D-葡,聚糖合成,棘白菌素类,两性霉素B（1）,作用机制：通过与真菌细胞膜上的麦角固醇,结合，形成细胞膜通道，导致细胞内重要物质渗漏，真菌死亡。,体外抗菌活性：广谱抗菌活性，对念珠菌、,隐球菌、多数曲霉、双相真菌等均有较强的抑制作用。对于部分接合菌和镰刀菌也有一定效果。对皮肤癣菌效果不明。,两性霉素B（2）,药代动力学：半衰期长(24h)，可每日单次给,药，蛋白结合率90%，血药浓度相对较低，不进入脑脊液。,不良反应：毒副作用显著：即刻反应（发热、,静脉炎）及肝、肾、血液、心脏毒性及低钾等。严重肝病患者禁用。,临床应用：敏感真菌的深部感染：如侵袭性曲,霉病、念珠菌血症、隐球菌脑膜炎、毛霉病等。耐药趋势：土曲霉、赛多孢霉天然耐药。,两性霉素B脂质基制剂,为减少AmB的毒副作用，发展了三种以脂质为,运载工具的AmB,抗菌谱与抗菌作用与常规制剂相同，剂量需达,3-5倍,多分布于网状内皮系统，减少了在肾组织中的,分布，降低肾毒性,在一定程度上减轻发热等急性反应，但个别制,剂耐受性差,与磷脂复合构成带状结构颗粒大小:1.6-11m,AmphotecABCD,两性霉素B脂质体复合物两性霉素B胶状分散剂,AmbisomeL-AMB,两性霉素B脂质体,与胆固醇硫酸酯结合形成小脂质片状物，盘状颗粒颗粒大小:0.12-0.14m,包裹在含磷脂的脂质微粒中，单层的脂质体颗粒大小:0.08m,Abelcet,ABLC,两性霉素B的三种脂质基制剂,两性霉素B及三种脂质基制剂比较,氟胞嘧啶,作用机制：干扰真菌DNA合成，抑制真菌生长,体外抗菌活性：对隐球菌属、念珠菌属（包括光滑念珠,菌）有效，对暗色真菌、曲菌等有一定作用。,药代动力学：口服吸收迅速完全，蛋白结合率低，可进,入脑脊液，炎症时达血浓度的5090,不良反应：胃肠道反应、皮疹、肝毒性、血液系统、神,经系统损害等。严重肾功能不全者禁用。,临床应用：主要与两性霉素B联合使用发挥协同作用。,耐药趋势：单用本品易引起耐药性,吡咯类药物,咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，,后三者口服吸收差，目前均作为局部用药,三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,氟康唑（1）,体外抗菌活性：对新生隐球菌、多数念珠菌和,皮肤癣菌、马拉色菌有效。对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌有抗菌作用。对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感。,药代动力学：口服及静脉给药生物利用度相近（90%），食物不影响吸收。分布迅速而广泛，能透过血脑屏障。蛋白结合率约12%，排除半衰期一般为30小时，90%以上经肾脏排出。,氟康唑-（2）,不良反应：最常见胃肠道反应，头痛以及一过性血清,转氨酶升高、皮疹等。唑类药物过敏史者禁用。妊娠期、哺乳期慎用。,临床应用：念珠菌感染治疗及高危人群的预防；脑膜,以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗；还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。,耐药趋势：克柔念珠菌和光滑念珠菌天然不敏感，临,床有白念珠菌获得性耐药的报道。,伊曲康唑（1）,体外抗菌活性：抗菌谱广，对于念珠,菌、隐球菌、马拉色菌等酵母菌有效，对曲霉、皮肤癣菌等丝状菌也有效。对双相真菌、暗色真菌等也有抑制,作用。,药代动力学：口服胶囊吸收差(约37)，口服混悬液生物利用度55，蛋白结合率99.8%，T1/215-20h，多次给药后可达3040h。主要在肝内代谢，尿中排出99%，T1/210-16h,分布容积0.25-0.27L/kg。大部分药在肝脏代谢，尿排出50%曲霉引起Kumeetal.JpnJMedMycol.2006;47:15,念珠菌院内血源感染第四位死亡率第一位院内血流感染前4位病原体WisplinghoffHetal.ClinInfectDis.2003;36:1103-1110,尸检结果*2,36.8%住院时检测1,73%,12.3%,侵袭性真菌感染归因死亡率,31%,IFD患者生前未得到确切诊断,另一项尸检结果发现,*1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示Paganoetal.Hematologica.2006;91:1068-1075Chamilosetal.Hematologica.2006;91:986-989,IFD发生率诊断率侵袭性真菌感染发病率/检出率,12*小时后平均死亡率为33.1%,一项对念珠菌血流感染患者的回顾性研究,如何降低IFD死亡率？,P=0.169,早期治疗可明显降低死亡率,11.1*自首次阳性血培养的血标本采集后开始计时一项自2001年至2004年对157例念珠菌血流感染患者进行的回顾性、队列研究，比较分析开始抗真菌治疗时间与患者死亡率的关系。MorrellMetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645,30,病原学证据,早期诊断是关键,高危患者预防用药,拟诊经验性治疗,临床诊断抢先治疗,确诊靶向治疗,临床/影像学表现,病原学证据(培养及非培养),无菌部位培养阳性组织病理学阳性,早期诊断和治疗已成为当今医学领域共同关注的重大问题!,IFD诊断及治疗策略Ben,etal.ClinInfectDis.2008;46:181321,抗真菌治疗策略,预防对高危病人做抗真菌药物预防经验性治疗对未知原因持续发热的粒缺病人对广谱抗生素无效病人抢先治疗对怀疑早期的IFD进行有效的治疗，需要有实验室证据，影像学证据，或者两者都有。确诊治疗对诊断证据要求非常高病例较少,过度治疗的风险,多途径提高真菌病诊断水平,确诊,拟诊疑诊,确诊,拟诊疑诊,提高诊断方式积累临床经验,抗真菌药物简介,抗真菌治疗策略,抗真菌治疗药物筛选原则,蕈类,酵母菌,真菌霉菌,原生动物,真核微生物显微藻类,各种真菌,真菌的特性,是一种具有真正的细胞核和细胞器的真核生物。不含叶绿素，以吸收为营养方式，具无性和有性,繁殖方式。,菌体基本结构为丝状的菌丝体和/或孢子，其细,胞壁含有几丁质（甲壳质）和葡聚糖。,种类繁多，估计自然界中有150万种以上，但已被人类发现和描述过的的真菌只有10万种左右。其中对人类具有致病性的仅300余种。,真菌感染的分类根据真菌侵犯人体的部位分为四类：,浅表真菌病皮肤真菌病,皮下组织真菌病系统性真菌病,浅部真菌病,深部真菌病,临床常见的条件性真菌感染,念珠菌病:曲霉菌病:,最常见，血源感染的第4位。常见于干细胞移植、实体器官,移植、大剂量化疗患者。,隐球菌病:,艾滋病人患病率为10-20%。,接合菌病（毛霉病）:多见于重症糖尿病、烧伤病及器官移植病人。,临床有增多趋势的条件性真菌感染,非白念念珠菌感染毛孢子菌感染地霉感染,镰刀菌感染,枝顶孢霉感染赛多孢霉感染暗色真菌感染,马尔尼菲青霉感染,抗真菌治疗药物筛选原则,根据药物特性、抗菌谱、病原菌和本地,区流行趋势，病原学诊断依据重要;,根据询证医学原则，尽可能遵循指南;兼顾药物经济学因素；,调整药物时应以临床症状改善、真菌学,清除为主要依据，体外药敏结果只起参考作用。,2009IDSA指南确诊念珠菌病的治疗推荐：念珠菌血症,念珠菌病类型,首选用药,替代用药,备注,念珠菌血症非中性粒细胞减少患者,氟康唑(A-I)负荷剂量800mg(12mg/kg)，随后每日400mg(6,mg/kg)棘白菌素类如卡泊芬净(A-I)负荷剂量70mg，随后50mg/d,脂质体剂型两性酶素B(LFAmB)35mg/kg/d两性酶素B脱氧胆酸(AmB-d)0.51.0mg/kg/d,伏立康唑400mg(6mg/kg)，2次/d，共两剂；随后200mg(3mg/kg)，2次/d(A-I),对于近期有过唑类暴露史的中重度患者选择棘白菌素类;初始选择棘白菌素类治疗后可转换为氟康唑;,尽可能把掉所有导管.念珠菌血症治疗疗程,等首次血培养阴性,和临床症状消失后再用14天所有病人推荐眼部检查,念珠菌血症中性粒细胞减少患者,棘白菌素类如卡泊芬净：负荷剂量70mg，随后50mg/d(A-II)脂质体剂型两性霉素B(LFAmB)：,35mg/kg/d(A-II),氟康唑(B-III)负荷剂量800mg(12mg/kg)随后400mg(6mg/kg/d)伏立康唑(B-III)400mg(6mg/kg)，2次/d，,共2剂,大部分患者优先考虑棘白菌素类,或LFAmB;氟康唑用于病情不严重或者近期没有唑类暴露史的患者;伏立康唑推荐在需要额外覆盖曲霉时;建议拔掉导管但有争议.,随后200mg(3mg/kg)，2次/dClinicalInfectiousDiseases2009;48:000000,2009IDSA指南可疑念珠菌病的治疗推荐：经验性治疗,指南,经验性抗真菌治疗推荐,替代用药,首选用药念珠菌病管理指南可疑念珠菌病的经验性抗真菌治疗,非中性粒细胞减少患者中性粒细胞减少患者,氟康唑：负荷剂量800mg(12mg/kg),随后每日400mg(6mg/kg)(B-III)棘白菌素类如卡泊芬净：负荷剂量70mg，随后50mg/d(B-III)LFAmB：35mg/kg/d(A-I)卡泊芬净：负荷剂量70mg，随后50mg/d(A-I)伏立康唑：6mg/kg，静脉2次/d，共两剂；随后3mg/kg，2次/d(B-I),如果患者对其他抗真菌药不耐受或无法获得其他抗真菌药，下列是替代选择：AmB-d(0.51.0mg/kg/d)或LFAmB(35mg/kg/d)(B-III)氟康唑：负荷剂量800mg(12mg/kg),随后每日400mg(6mg/kg)(B-I)伊曲康唑：每日200mg(3mg/kg)，2次/dAmB-d：有效的替代选择，但是毒性危险高于LFAmB(A-I),*对于接受三唑类预防治疗的患者不应使用三唑类进行经验治疗(B-II)ClinicalInfectiousDiseases2009;48:000000,感染类型,治疗,首选,备选,侵袭性肺曲霉病,伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次）,L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),米卡芬净（100,150mg/dIV；尚未确定标准剂量c),泊沙康唑（初始剂量200mgQID,病情稳定后改为400mgBIDpo.d)伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定)ea大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。,IDSA2009侵袭性肺曲霉病治疗指南,在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-I).,补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬,净(B-II)或米卡芬净(B-II).,需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗.,由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.,IDSA2009侵袭性肺曲霉病治疗指南,侵袭性肺曲霉病的最短疗程为6-12周;,在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病,灶消散,在病情稳定的患者中,口服伏立康唑可使长期维持治,疗,在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发(A-III).,侵袭性肺曲霉病治疗指南-疗程,抗真菌药物安全性概览,ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.,注：加号表示毒性程度：-,无毒性,+，轻度；+中度；+，重度；NR为无研究数据；,a包括低钾血症和低镁血症,+-+NR,米卡,芬净,+-+,卡