晚期乳腺癌内分泌治疗策略.ppt

,晚期乳腺癌内分泌治疗策略,乳癌不再是一种疾病,HER2,TrastuzumabLapatinibT-DM1PertuzumabMM111,TNBC,PlatinumsaltsAnti-EGFRPARPinhibitors,TamoxifenAIEstrogendegradingFGFRCabozantinibMM121,HR+,PTENloss,Anti-PI3K,PI3Kmutant,Anti-PI3KAKTandMTOR,FGFRampl,FGRinh,BRCA1,PARPinhib,BRCA2,HigginsSubmitted,TargetedTherapiesforBCSubtypes,把乳腺癌作为一个慢性病对待,不同阶段不同类型不同策略,手术,内分泌治疗,化疗,HR+,TNeg,化疗,TargetHer-2:Herceptin,新辅助,HER2+,辅助治疗,解救治疗,TargetHR:TAM/AIs,复发转移,尽管晚期乳腺癌的治疗已取得了一些重要进展，但中位总生存期仍然较短(仅2-3年)HER-2阳性乳腺癌因抗HER2药物的出现改善了生存期TNBC的生存期几乎没有明显的改善最常见的ER阳性乳腺癌自上世纪90年代初以来，总生存期没有突破,CardosoF,etal.TheBreast2012inpress.,转移性乳腺癌(MBC)：概述,在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战转移性乳腺癌中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年,HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.JackischC,presentedat2010ESMO.,转移性乳腺癌的治疗目标,转移性乳腺癌是不可治愈的治疗目标：改善生存延缓疾病进展缓解症状改善或维持生活质量作为慢性病治疗,HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.,所有乳腺癌患者必须化疗吗？,影响转移性乳腺癌治疗决策的因素,肿瘤激素受体状态、HER2状态年龄、绝经状态、体能状态疾病扩散的程度与部位是否存在威胁生命的内脏侵犯？诊断或既往治疗的时间对既往治疗的疗效治疗的类型患者意愿,RugoH,presentedin2011.,转移性乳腺癌的治疗：平衡疗效与安全性是关键,RugoH,presentedin2011.,2007StGallen全球专家共识LuminalA型患者是内分泌治疗高度敏感的人群,Piccart-GebhartMJ.TheOncologist2010;15(S5):18-28.,指南推荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选,Robertson教授指出：只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2,1.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.,绝经后晚期乳腺癌现有的内分泌治疗的选择,SERMs=选择性雌激素受体调节剂；AI=芳香化酶抑制剂,激素受体阳性患者理想的药物治疗,阻断雌激素受体,无他莫昔芬及其他SERMs的类雌激素样作用,FaslodexProductMonograph.,芙仕得抑制雌激素受体的活性，无类雌激素样激动作用对大鼠的子宫营养作用及抗子宫营养作用,单用三苯氧胺增加子宫重量三苯氧胺不完全阻断雌二醇的刺激作用,单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用)芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作用越大,1.WakelingA,BowlerJ.Endocrinology1987;112:R7R10.2.WakelingAetal.CancerRes1991;51:38673873.,芙仕得具有明显的量效关系：雌激素受体,NS=无统计学差异,RobertsonJFR,etal.CancerRes2001;61:67396746.,芙仕得的三种给药方案250mg、250mg负荷剂量与500mg,FujiwaraY,etal.2007ASCOAbstractNo:192.,氟维司群浓度(ng.mL-1),芙仕得每月250mg约3-6个月达稳态浓度,20,0,8,16,24,自首剂时间(周),12,4,56,40,32,24,16,8,0,48,达稳态浓度时间,预测值,观察值,芙仕得250mg/月的血药浓度曲线,RobertsonJFR,etal.EJC2005;41:346-356.,芙仕得血药浓度曲线250mg负荷剂量vs.250mg,RobertsonJFR,etal.EJC2005;41:346-356.,芙仕得250mg负荷剂量：1个月内达到稳态血药浓度芙仕得250mg剂量：达到稳态血药浓度需要约3-6个月,RobertsonJFR,etal.EJC2005;41:346-356.,芙仕得血药浓度曲线500mgvs.250mg负荷剂量,芙仕得500mg：1个月内达到稳态血药浓度芙仕得500mg的目的：进一步提高疗效,FujiwaraY,etal.2007ASCOAbstractNo:192.,芙仕得500mg的主要临床研究,FIRST研究CONFIRM研究,RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.,FIRST研究：芙仕得500vsAI一线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌,主要终点临床获益率次要终点客观缓解率至进展时间缓解持续时间临床获益持续时间安全性,探索性终点后续治疗最佳疗效血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局,激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机(1:1)、II期、开放研究(n=205),氟维司群500mg(500mgi.m.第0、14、28天之后每28天治疗)n=102,阿那曲唑1mg(1mgp.o.每日)n=103,进展,进展,随访,随访,FIRST研究：芙仕得500vsAI芙仕得500的临床获益率超过70%,RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.,FIRST研究：芙仕得500vsAI芙仕得500较AI显著延长至肿瘤进展时间长达10个月,RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.,FIRST研究：芙仕得500vsAI芙仕得500较AI显著延长TTF，达近5个月,RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.,FIRST研究：芙仕得500vsAI安全性小结,两组预设的不良事件发生率没有显著性差异消化道障碍、关节障碍、热潮红、尿路感染、体重增加、子宫内膜发育异常、缺血性心血管事件、骨质疏松、血栓事件与阴道炎严重不良事件在14例患者中总共出现了22个严重不良事件芙仕得组7例患者中出现12个严重不良事件瑞宁得组7例患者中出现10个严重不良事件在研究的随访期间，芙仕得500mg没有出现因严重不良事件导致的新的安全性问题,RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.,对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗使用芙仕得500mg与AI相比可以：显著延长TTP(23.4月vs13.1月，p=0.01)和TTF安全性耐受性良好,FIRST研究小结,RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.,芙仕得500mg的主要临床研究,FIRST研究CONFIRM研究,CONFIRM研究：芙仕得500vs250二线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌,DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.,CONFIRM研究：芙仕得500vs250基线患者人口学特征(1),DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.,CONFIRM研究：芙仕得500vs250基线患者人口学特征(2),DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.,CONFIRM研究：芙仕得500vs250芙仕得500显著延长PFS，降低进展风险20%,DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.,CONFIRM研究：芙仕得500vs250芙仕得500的缓解持续与临床获益持续时间长于250,DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.,25.1vs22.8,26.4vs22.3,CONFIRM研究：芙仕得500vs250芙仕得500与250的不良事件发生率相近,DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.,CONFIRM研究小结,CONFIRM研究结论与芙仕得250mg相比，芙仕得500mg显著提高PFS、OS，不增加毒性反应，从而改善获益-风险，具有临床意义,DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.,芙仕得在晚期乳腺癌内分泌治疗中的临床获益率,StegerGG,etal.CancerTreatRev2005;31:S10S16.,尽早使用，更多获益,内脏有转移的转移性乳腺癌患者，芙仕得的疗效：一线vs.二线vs.二、三线,HowellA,etal.BreastCancerResTreat2003;82:215222MauriacL,etal.EurJCancer2003;39:12281233.Cameronetal.ASCO2004.Binesetal.ASCOBreast2007.AstraZeneca,Dataonfile,氟维司群,总结,内分泌治疗是激素敏感型乳腺癌的首选，芙仕得是获得NCCN指南推荐