抗菌药物：我们每天面临的问题.ppt

抗菌药物：我们每天面临的问题,我们该做什么？我们又做了什么？,抗感染必须思考的问题,明确感染的存在最可靠的感染证据临床症状(疾病过程)实验室检查明确感染的程度重度(急性器官功能衰竭)休克明确感染的部位最可能的部位明确导致感染的微生物最可能病原菌,推荐每天评价抗生素治疗方案，以达到理想的临床治疗效果，防止细菌耐药产生，减少毒性及降低费用（1C）SSC，2008,临床-发热Chest-x-rayWBCCRPTNF，IL-6PCT,？,您期望获得哪些信息？,从细菌耐药的历程关注合理用药重症感染的优化抗生素治疗策略,MRSAVREPRSP,现今临床主要细菌耐药问题,AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.,细菌的主要耐药机制,抗生素,-内酰胺酶(lactamase),细菌产生的可水解-内酰胺环的酶类细菌对内酰胺类抗菌药物耐药最常见机制，占各种耐药机制的80%酶的基因存在于细菌染色体或质粒中由多种酶组成的酶家族，种类和数量现已超过了400种,产ESBLs菌株的耐药特点,细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（14代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS）体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效易产ESBL的细菌有哪些?大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌,肠杆菌属产ESBL现状不容乐观SMART,2002-2009,IAI,Asia-PacificRegion,%,2002,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,No.ofisolates(E.coi/K.pneumoniae),(1488/609),(283/94),(61/25),(280/81),(61/39),(138/51),(73/31),(96/50),(35/23),(240/142),(25/25),%ofESBL-producingisolates,ESBL在亚洲的分布SMART,2009,IAI,Asia-PacificCountries,中国ESBL的发生率,%,WangH,ChenM.DiagnosMicrobiolInfectDis,2005,51,201-208CMSS/SEANIR/CARES.,year,产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）,产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooledRR1.85,95%CI1.392.47,P0.001）,Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913920,产ESBLs菌株血行感染不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较：碳青霉烯类12.9%(8of62)环丙沙星10.3%(3of29）头孢菌素26.9%(7of26)氨基糖苷类26.9%(7of26),选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！,BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.45744581,存活率,产ESBLs菌株感染：抗菌药物的选择,产ESBLs菌株感染：非碳青霉烯类抗生素治疗病死率高于碳青霉烯类抗生素头孢菌素治疗与产ESBLs菌株血行感染疗效较差头孢菌素治疗对其敏感的产ESBLs菌株的严重感染疗效仍差选择碳青霉烯类抗生素作为治疗产ESBLs菌株感染的起始治疗的合理性！根据病人的疾病及病情根据微生物的耐药性,Reference：Cheol-InKangetal.BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.45744581Schiappaetal.Ceftazidime-resistantKlebsiellapneumoniaeandEscherichiacolibloodstreaminfection:acase-controlandmolecularepidemiologicinvestigation.J.Infect.Dis.1996.174:529536.Wong-Beringeretal.MolecularcorrelationforthetreatmentoutcomesinbloodstreaminfectionscausedbyEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaewithreducedsusceptibilitytoceftazidime.Clin.Infect.Dis.2002.34:135146.Lautenbach,E.,etal.Extended-spectrumbeta-lactamase-producingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:riskfactorsforinfectionandimpactofresistanceonoutcomes.Clin.Infect.Dis.2001.32:11621171.DAVIDL.PATERSON,etal.OutcomeofCephalosporinTreatmentforSeriousInfectionsDuetoApparentlySusceptibleOrganismsProducingExtended-Spectrumb-Lactamases:ImplicationsfortheClinicalMicrobiologyLaboratory.JCM2001,39:2206-2212,我们面对这样的病例,73岁男性。因右侧肢体活动障碍1天，CT示脑梗塞而住院治疗，病情逐渐康复在一次浅表静脉输液过程中突然出现寒战，发热，T38.92小时后出现血压下降，BP85/45mmHg，少尿需要液体复苏，NE、dopamine使用，血压仍不稳定12小时后出现呼吸困难，转入ICU听诊双侧肺部有干、湿性罗音FiO260%，SpO286%X线胸片提示：双肺浸润阴影,诊断如何寻找病因选择何种抗生素？酶抑制剂or碳青霉烯类,2份血培养：ESBL(+)大肠杆菌如初始治疗选择酶抑制剂，最合适吗?MODS，感染性休克、ARDS,AmpC酶（头孢菌素酶）问题,大部分肠杆菌科细菌都能产生染色体介导的AmpC酶易产AmpC酶的细菌肠杆菌属(阴沟肠杆菌，产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌能分解三代头孢菌素及单环酰胺类抗生素，不被-内酰胺酶抑制剂所抑制质粒介导的AmpC酶常见于一些天然缺乏染色体AmpC酶结构基因或调节基因的细菌如肺炎克雷伯菌，常同时产ESBLs,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重,产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高,死亡率%,15%,32%,P=0.03,非耐药菌,产AmpC酶耐药菌,JosephWC,etal.AnnInternMed.1991;115:585-590,AmpC酶（头孢菌素酶）,治疗方法第4代头孢菌素碳青霉烯类抗菌药物第四代头孢菌素对AmpC酶稳定，但许多肠杆菌科细菌常同时产ESBLs，第四代头孢菌素疗效受影响碳青霉烯类抗生素对AmpC酶稳定，是产AmpC酶菌株感染的可靠治疗,产ESBL与AmpC的差别,ESBLAmpC耐药谱多重多重对三代头孢多耐药耐药头孢吡肟多敏感敏感哌酮/舒巴坦大多敏感耐药氧哌/三唑大多敏感耐药头霉菌素敏感耐药碳青霉烯类敏感敏感,抗生素对产内酰胺酶细菌的效果,J.Rello.Importanceofappropriateinitialantibiotictherapyandde-escalationinthetreatmentofnosocomialpneumonia.EUROPEANRESPIRATORYREVIEW,2007;16:33-39.,耐药机制：4+1,膜通透性改变(孔道蛋白变异)主动外排机制产生灭活酶或降解酶靶蛋白改变形成生物膜,静脉导管插入24小时形成生物膜,生物膜形成,铜绿假单胞菌最为典型长期定植，不能被清除的主要原因,如何由敏感变为耐药？,两个基本前提存在耐药基因天然存在或突变产生染色体介导，突变经常发生，造成的耐药菌，如AmpC酶基因去阻遏后天获得或质粒介导细菌获得耐药基因的主要方式，ESBLs抗生素的选择性压力感染抗生素应用产生耐药增加抗生素压力恶性循环!,嘿，小孩，想不想变成超级菌？基因里头整点这玩意.青霉素对你都没折！,后天获得-细菌间的基因交换,耐药菌株存活,耐药菌株占优势,抗生素杀死敏感菌株,耐药株繁殖/基因遗传,抗生素的选择性压力,自然选择条件下细菌进化也在发生抗生素选择性压力下耐药菌进化加速有些细菌增殖一代仅需15-20min!,MRSA的发生率与第三代头孢菌素使用量的关系,RatesofcephalosporinuseandMRSAincidenceattheMillardFillmoreHealthSystem,1980to1995,抗生素的使用与细菌耐药,UrbnekK,etal.JClinPharmTher.2007;32(4):403-8.,199719981999200020012002200320042005,ESBLs(+)肺炎克雷伯菌发生率的增加与第三代头孢菌素使用率增加相关,DDD*/每100床位-天,3.02.52.01.51.00.50.0,201612840,耐药菌株百分率（%）,三代头孢菌素使用率耐药的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌,1997-2005年间一项针对一捷克大学医院进行的回顾性药物使用研究结果,*DDD=限定日剂量,在弗莱明细菌蓓蕾学校，认真讲授“细菌培养”课,抗生素第一定律：那些不能将我们杀死的抗生素，反而会使我们变得更加强壮,恶性循环,抗生素使用增加,耐药菌株增加,无效经验性治疗增加死亡率更多使用抗生素,住院增加更多使用抗生素,医疗资源消耗增加,治疗选择有限更多使用抗生素死亡率增加,如何预防：一个硬币的两面,存在耐药基因,优化抗生素应用(抗生素策略),感染控制措施(非抗生素策略),抗生素选择性压力,抗生素策略,制定优化抗生素应用的指南或准则全院性抗生素处方限制(根据抗生素消耗和细菌耐药特性)采用抗生素轮换、程序性更换采用有效的抗生素处方实践(根据本地病原菌和药敏趋势，选择适当抗生素)降阶梯治疗(De-escalationtherapy),KollefMH.Optimizingantibiotictherapyintheintensivecareunitsetting.CriticalCare20015:189-195,面对重症感染推行优化抗菌治疗策略降阶梯治疗策略、联合抗菌策略,常见的重症感染,BodmannKF.Currentguidelinesforthetreatmentofseverepneumoniaandsepsis.Chemotherapy.2005;51(5):227-33TheSurvivingSepsisCampaign:resultsofIntensiveCareMed(2010)36:222231,常见的重症感染院内获得性肺炎腹腔感染脓毒症增加病死率的危险因素患者病情的严重程度病原体的毒力不恰当的起始充分治疗,Tumbarelloetal,AntimicrobAgentsChemother51:198794,2007,大肠、肺克、奇异引起血流感染21天病死率,早期充分治疗的重要性,InadequateantibiotictherapyAriskfactorformortality,Valls,etal.Chest2003;123:16151624,MDR非发酵菌的推荐治疗方案recommendationsforselectedMDRpathogens,抗铜绿假单胞菌联合治疗：更可能避免不适当以及无效的治疗-内酰胺类+氨基甙类-内酰胺类+喹诺酮类ATS指南建议对于铜绿假单胞菌及怀疑为多药耐药菌引起的严重感染，使用联合治疗,碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌,MDR非发酵菌的推荐治疗方案recommendationsforselectedMDRpathogens,不动杆菌属的感染常见感染及治疗与泛耐药铜绿假单胞菌相仿最有效的药物：carbapenems，sulbactam，colistinandpolymyxin不同之处四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用甘氨酰环素类（glycylclines）药物替加环素（tigecycline）作用强于四环素类,重症感染面临的困惑,对于临床有感染征象的病人，检验科报痰培养为不动杆菌，下一步如何治疗？A.无法判定感染还是定植，再观察B.考虑不动为定植菌，分析真正致病菌C.考虑不动为致病菌，选择敏感药物治疗,不动杆菌的特性,该菌致病力不强，一般情况下不引起感染仅有其中的鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌和洛菲不动杆菌等，可在机体抵抗力降低时引起感染不动杆菌广泛存在于自然界主要在水和土壤中，也能从健康人体皮肤、唾液、咽部、眼、耳、呼吸道泌尿生殖道等部位分离到。在牛奶奶制品家禽及冷冻食品中亦可检出,DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.,不动杆菌只感染极度衰弱的患者，相对死亡率较低，为8-12%,定植病例不使用抗生素,H.RichetICAAC2004Abstract#403,HowtotreatinfectionscausedbyMDRA.baumannii,SulbactamcombinationsColistintigecycline,Howdowemakedecisions,如果碳青霉烯敏感，则首选,CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332339,舒巴坦在不动杆菌感染中的价值,本身是一种内酰胺酶的抑制剂:克拉维酸三唑巴坦体外对不动杆菌脆弱拟杆菌有高活性作用机理：与PBP2结合时间要长至少2个星期,CRAB治疗-含舒巴坦制剂,对不动杆菌具有固有的抗菌活性根据体外药敏实验结果选择用药降低感染死亡率国外报道对于严重感染者，舒巴坦的推荐剂量为6g/d，甚至在12g/d时仍有较好的安全性，但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异,ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.LancetInfectDis2008:8:751-762.ScandJInfectDis2007:39:38-43.,FedericoP,etal.AntimicrobAgentsChemother.Accepted,2007，51,CombinationsofantibioticsdemonstratingenhancedactivityagainstCRAB,CO+*,*:IP,MP,SAM,TZP,FEP,quinolones,aminoglycosides,CID2010:51(1July),MDR不动杆菌的抗菌药治疗剂量,亚胺培南的每日剂量可以增加到3-4克/日舒巴坦的每日用量是6克,舒巴坦最大推荐剂量为4g/日肾功能明显降低的患者（肌酐清除率4mmol/La.应维持CVP8mmHgb.应使ScvO270%(OR65%),Samplesexposedtovariousimipenemdos