支气管哮喘的诊治进展.ppt

支气管哮喘诊治新进展（bronchialasthma）,概述病因和发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗,讲授主要内容,概述,由于哮喘和医生的束手无策而死于维也纳,贝多芬1770-1827,支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、嗜中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解,定义,哮喘的炎症学说,老观念-痉挛学说反复解痉治疗新进展-炎症学说发作期：快速缓解气道痉挛+抗炎缓解期：长期抗炎治疗，控制发作,哮喘的本质-此“炎”非彼“炎”,Inflammation非特异性变应性炎症嗜酸性粒细胞浸润为主吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗,Infection特异性炎症：红，肿，痛，热中性粒细胞浸润为主抗生素为主的抗感染治疗,流行病学全球约1.6亿患者，患病率1-13%不等，我国1-4%，儿童发病率高于成人，有报道半数12岁以前发病，40%有家族史。,病因和发病机制,一、病因遗传因素和环境因素双重影响遗传因素有关：40%有家族史。环境因素包括某些激发因素分为致敏性：吸入性：花粉、尘螨、皮屑食入性：鱼、虾、蟹、蛋、奶药物性、青霉素、阿斯匹林、心得安非致敏性：包括感染如细菌、霉菌、病毒,寄生虫等，冷空气，化学性气体、粉尘、运动及情绪波动等。,二、发病机制发病机制不完全清楚多认为哮喘与变态反应、气道炎症、气道反应性增高及神经等因素相互作用有关,二、发病机制：和变态反应、气道炎症，气道高反应性及神经等因素有关。（一）变态反应：当变应原进入具有特异性体质的病人机体后B淋巴细胞（或桨细胞）合成大量特异性IgE与支气管粘膜下的肥大细胞（及血液中嗜碱粒细胞）表面的高亲和性的IgE受体结合，成为致敏的肥大细胞，（特异性IgE也可结合于巨噬细胞，单核细胞、嗜酸细胞上的低亲和性受体），当再次接触特异性抗原致敏肥大细胞上IgE和特异性抗原（过敏原）交联等使肥大细胞合成并释放多种活性介质如组胺，嗜酸性粒细胞趋化因子等导致平滑肌收缩粘液分泌增加，血管通透性增高和炎症细胞浸润等，产生哮喘临床症状，根据过敏原吸入后哮喘发生的时间分为速发型哮喘反应（IAR），和迟发型哮喘反应（LAR），速发型哮喘几乎在吸入变应原的同时立即发生反应，15-30分钟达高峰，2小时后逐渐恢复正常。迟发型哮喘约6小时左右发病，持续时间长，可达数天，临床症状重，常呈持续性哮喘表现，迟发型哮喘不仅与IgE介导的肥大细胞脱颗粒有关，主要是气道炎症所致，是气道变应性炎症的结果。,（二）气道炎症学说：气道慢性炎症是哮喘本质，此时支气管壁内大量炎性细胞（肥大细胞、嗜酸性粒细胞，T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等）浸润和聚集。分泌出50多种炎症介质和25种以上细胞因子（组胺、前列腺素、白三烯、内皮素等）使气道反应性增高，气道收缩，粘液分泌增加，血管渗出增多，在哮喘发病中起重要作用。（三）气道高反应性（AHK）表现为气道对各种剌激出现过强或过早的收缩反应，气道炎症是导致气道高反应性的原因之一，气道高反应性是哮喘发生发展的一个重要因素。,白细胞介素18对豚鼠哮喘模型气道炎症作用的实验观察陈湘琦林挺岩（福建医科大学附属协和医院呼吸内科福州350001）摘要目的观察白细胞介素18对豚鼠哮喘模型气道炎症的作用。方法采用卵蛋白(OVA)腹腔注射致敏加雾化吸入激发的方法复制豚鼠哮喘模型。30只豚鼠随机均分成3组进行处理,分别为哮喘模型组(A组)、模型对照组(B组)和IL-18干预组(C组)。光镜下检测各组豚鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎症细胞计数及分类,用酶联免疫吸附法测定BALF中Th1细胞因子IFN-、IL-2和Th2细胞因子IL-4、IL-5浓度,并进行3组之间的比较。结果豚鼠BALF中嗜酸粒细胞(EOS)个数A组、B组、C组分别为(9858)106/L、(1210)106/L、(2910)106/L,A组与B组、C组比较差异有非常显著性(P0.01);中性粒细胞个数A组与B组、C组比较差异有显著性(P0.05)。IFN-和IL-2浓度A组与B组比较差异有显著性(P0.05),与C组比较差异有非常显著性(P0.01)。IL-4浓度A组与B组、C组比较差异有显著性(P0.05);IL-5浓度A组与B组、C组比较差异有非常显著性(P0.01)。结论IL-18可通过调节Th1/Th2细胞因子的平衡而达到控制哮喘气道炎症的作用。关键词白细胞介素18;哮喘;炎症;趋化细胞因子类Effectsofinterleukin-18onasthmaticairwayinflammation:experimentalstudyofguineapigasthmaticmodelCHENXiang-qi,LINTing-yangDepartmentofRespiratoryDiseases,UnionHospital,FuJianMedicalUniversity,Fuzhou,350001,ChinaabstractobjectiveToinvestigatetheeffectsofInterleukin-18(IL-18)onasthmaticairwayinflammation.MethodsThirtyhealthyadultmaleguineapigswererandomlydividedinto3equalgroups:asthmaticmodelgroup(GroupA),undergoingintraperitoneallyinjectionofovalbumin(OVA)onceandsprayingofOVAaerosolonceadayfor5days;controlgroup(GroupB),undergoingintraperitoneallyinjectionofOVAonceandsprayingofnormalsalineaerosolonceadayfor5days;andinterleukin(IL)-18ofinterventiongroup（GroupC）undergoingintraperitoneallyinjectionofOVAonceandntraperitoneallyinjectionofIL-18onthedays1,3.8,10,15,17,and19.Twenty-fourhoursafterthefinalsprayingorIL-18injectionthebronchalveolarlavagefluid（BALF）oftheleftlungwereobtained.HEstainingwasconductedtothesedimenttoexaminethenumbersofeosinophils,neutrophils,andmonocytes.ELISAwasusedtodetecttheTh1/Th2cytokinesintheBALF.Theleftlungunderwentpathologicalexamination.ResultsThenumberofEOSinBALFofGroupAwas(9858)106/L,significantlyhigherthanthoseofGroupB,(1210)106/L,andGroupC,(2910)106/L(P0.01andP1次/周但2次/月,60%-30%,80%预计值变异率20-30%,80%预计值变异率20%,全球哮喘防治创议(GINA2003年),表2治疗期间（已用药）哮喘病情严重程度分级诊断标准,哮喘控制水平分级,任意一周内出现1次,出现部分控制的3项或3项以上特征,80%预计值或个人最佳值（如已知）,正常,肺功能(PEForFEV1),1次/年*,无,恶化,2次/周,无(2次/周),需缓解药物治疗,任何,无,夜间症状/夜间觉醒,任何,无,活动或运动受限,2次/周,无(2次/周),日间症状,未控制（任意一周内）,部分控制(任意一周内满足一项或两项标准),控制(符合所有以下标准),特征,任何急性加重出现均应重新评估维持治疗，以确保治疗足够达到控制哮喘任意一周内的一次恶化即可认为该周内哮喘未得到控制对5岁及5岁以下的儿童，肺功能并不是一项可靠的测试指标,哮喘临床控制水平的评估工具,（1）哮喘控制测试（theAsthmaControlTest，ACT）（2）哮喘控制问卷（theAsthmaControlQustionnaire，ACQ）（3）哮喘疗效评估问卷（theAsthmaTherapyAssessmentQustionnaire,ATAQ）（4）哮喘控制记分系统（theAsthmaControlScoringSystem）有助于改善哮喘的控制，逐周或逐月提供可重复的客观指标，改善医护人员和患者之间的交流与沟通。,表3哮喘急性发作时病情严重程度的分级,容易误诊的疾病,哮喘咳嗽变异型哮喘,喘息型支气管炎毛细支气管炎肺炎喉炎COPD,抗生素治疗无效全身激素有效肺功能可逆性大季节性及反复性家族史,抗生素治疗通常有效肺功能可逆性小,一、心源性哮喘二、喘息性慢性支气管炎三、支气管肺癌四、变态反应性肺浸润,鉴别诊断,鉴别诊断,四、变态反应性肺浸润，见于热带嗜酸粒细胞增多症，有哮喘嗜酸增多，但本病系蠕虫感染有关，X线可见肺部浸润性病变，消散较快，嗜酸明显升高可达30%以上，肺组织活检也有助于鉴别。,并发症,气胸、纵膈气肿、肺不张、慢支、肺气肿、支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化和肺源性心脏病,治疗,一、治疗目标1有效控制急性发作症状并维持最轻的症状，甚至无任何症状2防止哮喘加重3尽可能使肺功能维持在接近正常水平4保持正常活动（包括运动）的能力5避免哮喘药物的不良反应6防止发生不可逆的气流受限7防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率,二、哮喘控制的标准1最少（最好没有）慢性症状，包括夜间症状2哮喘发作次数减至最少3无需因哮喘而急诊4最少（或最好不）按需使用2受体激动剂5没有活动(包括运动)限制6PEF昼夜变异率207PEF正常或接近正常8最少或没有药物不良反应,三、治疗原则脱离变应原药物治疗,糖皮质激素治疗哮喘作用机制,支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病。激素治疗哮喘的作用机制为：干扰花生四烯酸代谢；减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏；增加细胞膜上2受体的合成。,常用药物治疗(一)糖皮质激素糖皮质激素是最有效的抗变态反应炎症的药物给药途径包括吸入、口服和静脉应用等1.吸入给药：局部抗炎作用强药物直接作用于呼吸道，所需剂量较少全身性不良反应较少,骨：骨质疏松和骨折眼：白内障和青光眼代谢：肥胖、糖代谢紊乱皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素沉着循环系统：高血压内分泌系统：库欣综合征、抑制HPA轴性功能异常易发感染精神症状,全身激素治疗的主要不良反应,一项研究调查117例口服糖皮质激素的COPD患者58%患者有骨质疏松症，61%有椎骨骨折在使用中位剂量为30mg泼尼松龙的治疗亚组，患者发生椎骨骨折的风险增高近2倍(OR=1.94)。泼尼松龙可降低骨矿物质密度（BMD），但骨折风险增加并不依赖于其对骨密度的降低作用,WalshLJ,etal.AJRCCM.2002;166:691-695,1.94,3.38,1.24,1.0,全身激素治疗的不良反应高血糖症,一项对10项随机、对照试验的Meta分析，研究口服和静脉皮质激素对COPD急性发作患者的疗效和安全性1口服和静脉皮质激素(相对于安慰剂):危险性药物相关副作用(OR:2.29)1高血糖症(OR:5.48)1体重增加2食欲增加2失眠2,喷射式雾化吸入可以使药物到达下呼吸道发挥治疗作用，同时可以提高患者的血氧饱和度,雾化吸入激素治疗：对肾上腺皮质功能影响较小,24h尿皮质醇浓度是反映肾上腺皮质功能分泌抑制的一种敏感的检测方法。随着外源性皮质激素剂量的增加，24h尿皮质醇的分泌量随之下降。,MoriceAHetal,ClinicalPharmacology165:1377-1383,与口服泼尼松相比，雾化吸入布地奈德对肾上腺皮质功能的抑制作用明显较弱,多项临床研究表明雾化吸入布地奈德8mg全身泼尼松龙40mg,布地奈德8mg雾化吸入可以替代全身激素治疗,?,哮喘的激素治疗-吸入给药,适应证：吸入激素(ICS)是所有程度的持续哮喘的首选推荐用药。常用剂型：布地奈德都保；布地奈德福莫特罗粉吸入剂；沙美特罗替卡松粉吸入剂。常用剂量：根据哮喘病情控制分级调整剂量。一般布地奈德400g/d，丙酸氟替卡松250-500g/d能较好的控制哮喘。,吸入激素(ICS)的剂型,气雾剂(pMDI):丙酸倍氯米松气雾剂；布地奈德气雾剂；丙酸氟替卡松气雾剂。干粉吸入剂(DPI):布地奈德都保；布地奈德福莫特罗粉吸入剂；沙美特罗替卡松粉吸入剂；环索奈德(Ciclesonide)吸入剂(New)溶液:布地奈德雾化混悬液。,常用吸入激素的每天剂量与互换关系,常用吸入激素的每天剂量与互换关系,成人吸入糖皮质激素的预计每日等效剂量+,2.口服给药：急性发作病情较重的哮喘或重度持续（四级）哮喘吸入大剂量激素治疗无效的患者一般使用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、甲泼尼龙,哮喘的激素治疗-口服给药,适应症：中、重度哮喘急性发作；重度持续哮喘早期。常用激素：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。推荐剂量：泼尼松0.5-1mg/kg/d或泼尼松龙40-50mg/d，用药5-10天，症状缓解或肺功能改善后可以考虑停药或减量。起效时间：至少4小时起效。口服激素与静脉给药疗效相当，安全性更高，价格便宜，有学者推荐口服激素。泼尼松或泼尼松龙维持剂量最好10mg/d。,3.静脉用药：严重急性哮喘发作时，静脉大剂量琥珀酸氢化可的松（4001000mgd）或甲泼尼龙（80160mgd）无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期（35天）内停药有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少激素用量,哮喘的激素治疗-静脉给药,适应症：严重急性哮喘发作；危重哮喘。治疗原则：尽早使用全身激素，并给予氧疗、吸入速效2受体激动剂、氨茶碱、必要时机械通气等。常用激素及剂量：甲泼尼龙：40mg/次，静滴，开始48小时内每8小时1次，(80-160mg/d)2天(起效时间约1小时)。有效后激素减量50%3天，改口服甲泼尼龙8mgbid5天，直至FEV1达60%-70%。总疗程约7-14天。或琥珀酸氢化可的松200mg/次，静滴，开始24小时内每8小时1次，400-600mg/d，有效后减量。疗程7-14天。地塞米松抑制HPA轴，尽量避免使用或短期使用。停药：无糖皮质激素依赖倾向者,可在短期(35天)内停药;有激素依赖倾向者应延长给药时间,控制哮喘症状后改为口服给药,并逐步减少激素用量。,使用激素要注意一些事情：（1）选择短效激素，尽量缩短疗程；（2）选择局部用的激素，气雾剂，副作用小；（3）长期应用激素应激情况应加量激素；（4）根据用药时间确定撤药速度，用激素时间越长，撤药时间应越长，三天内可一次性停药。快速撤药每日可撤药量50%，中速撤药每周撤强的松2.55mg，慢速撤药每月撤1mg。,长效2受体激动剂不宜长期单独使用，应在医生指导下与吸入激素联合应用,2受体激动剂的分类,2肾上腺素受体激动剂，拟肾上腺药物有肾上腺素，异丙肾上腺素，麻黄素，现在,有高选择性2肾上腺素受体激动剂，主要作用激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）含量增加，稳定肥大细胞膜，从而松驰支气管平滑肌，2受体兴奋剂对1受体兴奋作用明显减弱，心血管副作用减弱，量大时有时可出现心率加快，肌肉颤抖，有报导以上副作用从小剂量开始每次半片等逐渐加量可减少副作用，常见有：舒喘灵（沙丁胺醇）每次24mg每日三次，或雾化气雾剂吸入每次0.10.2mg每日23次。特布他林（博尼康尼）2.5mgtid,注射剂0.25mg皮下注射，喘康速气雾剂吸入。长效2受体激动剂有美喘清（丙卡特罗）25ugBid，安通克40ugBid,沙美特罗，班布特罗，剂量更小，副作用更少。,新版“指南”2008,介绍了哮喘治疗药物的新剂型，如透皮吸收剂型的2受体激动剂妥洛特罗。药物经过皮肤吸收，因此可以减轻全身不良反应，对预防晨降有效，且使用方法简单。,沙丁胺醇溶液雾化吸入治疗哮喘重度发作的疗效观察黄峥慧1林挺岩1黄建铭2(1.福建医科大学附属协和医院呼吸科3500012.漳州市龙文医院内科363000)（摘要）目的：观察沙丁胺醇溶液雾化吸入治疗哮喘重度发作的疗效及安全性。方法：将56例哮喘重度发作患者随机分为两组，治疗组用0.5沙丁胺醇溶液1ml生理盐水1.5ml混合后以超声雾化器雾化吸入1次；对照组用沙丁胺醇定量吸入器200g（2喷）吸入1次，两组均于用药后20分钟进行疗效和不良反应观察。结果：治疗组总显效率为53.57，总有效率为85.71;对照组总显效率为25，总有效率为57.14，两组比较有显著性差异(P0.05)。结论：沙丁胺醇溶液雾化吸入在快速减轻哮喘重度发作症状及改善肺功能方面疗效确切，使用安全。（关键词）哮喘重度发作；雾化吸入；沙丁胺醇溶液ObservationonclinicaleffectsofinhalingsalbutamolrespiratorsolutionintreatingsevereasthmaHUANGzhenghui，LINtingyan，HUANGjianming(TheUnionHospital,FujianMedicalUniversity,Fuzhou,350001,China)AbstractObjective:Toobserveefficacyandsafetyofinhalingsalbutamolrespiratorsolutionintreatingsevereasthma.Methods:56patientswererandomizedintotwogroups.Patientsweretreatedwithinhalingtheatomizedmixtureof0.5%salbutamolsolution1mland0.9%sodiumchloride1.5mlonetimebyultrasonicnebulizerintherapeutic(n=28),andinhaling200g(2sprays)onetimewiththemetereddoseinhalerofsalbutamolincontrolgroup(n=28),bothw,舒张支气管平滑肌，强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用1、口服给药：包括氨茶碱和控（缓）释型茶碱用于轻中度哮喘发作和维持治疗剂量每日6l0mgkg,(三)茶碱,2、静脉给药：氨茶碱加入葡萄糖溶液中缓慢静脉注射或静脉滴注适用于哮喘急性发作且近24h内未用过茶碱类药物的病人负荷剂量为46mgkg，维持剂量为0.60.8mg(kgh)多索茶碱的作用与氨茶碱相同，但不良反应较轻,(四)抗胆碱能药物,吸入抗胆碱能药物：短效如异丙托溴铵，长效如噻托溴铵等可阻断节后迷走神经传出支，降低迷走神经张力而舒张支气管其扩张支气管的作用比2受体激动剂弱起效慢，长用不易产生耐药，老年人的疗效好,吸入胆碱能受体拮抗剂,哮喘患者M1、M3受体数量增加，功能亢进，而M2受体数量减少，功能低下，胆碱能神经活性亢进。常用药物：异丙托溴铵（Ipratropiumbromide，爱全乐，Atrovent）噻托溴胺（Tiotropiumbromide，思力华，Spiriva）,抗胆碱能药物和2激动剂的复方制剂,可必特（异丙托溴铵+沙丁胺醇）通过两种不同途径扩张气道5至15分钟起效作用持续4至6小时每天4次，每次2喷，主要剂型有气雾剂和雾化吸入溶液,包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂半胱氨酰白三烯受体拮抗剂：可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素本品可减少激素的剂量，提高激素疗效,(五)白三烯调节剂,1色甘酸钠2抗组胺药物3可能减少口服激素剂量的药物4.变应原特异性免疫疗法（SIT）5.中药：可辨证施治，并酌情使用某些确有疗效的中（成）药,(六)其他治疗哮喘药物,其它控制药物,氨甲喋呤、环孢霉素、金制剂、大环内酯类治疗作用：对口服糖皮质激素的重度哮喘患者应用不同治疗药物以减少激素剂量，专家监控下有选择的使用。对长期应用大环内酯类治疗哮喘的其它作用目前正在研究中。目前不推荐静脉应用免疫球蛋白。,抗IgE,治疗作用：omalizumab限于治疗血浆IgE水平增高者适应症：ICS未达到控制的重度变态反应性哮喘。对哮喘的控制：减少症状，减少缓解药物应用，减少急性加重。治疗剂量尚未统一。副作用：较为安全,控制药物,HumbertM,Allergy2005;60(3):309-16,急性发作期治疗目的尽快缓解气道阻塞纠正低氧血症恢复肺功能预防进一步恶化或再次发作防止并发症,哮喘致死高危人群(新版“指南”),有机械通气的濒于致死性哮喘的病史。在过去1年中因为哮喘而住院或急诊。正在使用或最近刚刚停用口服激素。目前未使用吸入激素。过分依赖支气管扩张剂。有心理疾病或社会心理问题有对哮喘治疗计划不依从的历史。,哮喘急性发作：急诊的处理,明显改善,观察1小时以上,稳定后回家,临床评价：病史，体征，PEForFEV1,吸入支气管舒张剂：每20分钟一次，连续3次吸氧（必要时）,部分改善/反应差,全身使用激素,明显改善,回家,反应差,入院,呼吸衰竭,入住ICU,根据病情的分度进行治疗1.轻度效果不佳时加用小剂量茶碱控释片或口服2受体激动剂控释片吸入2受体激动剂每日定时吸入糖皮质激素(200500g)或加用抗胆碱药,2.中度规则吸入2受体激动剂或口服长效2受体激动剂氨茶碱0.1250.25g加入10葡萄糖40ml中，缓慢静注加大糖皮质激素吸入剂量(500-1000g/d)或口服泼尼松2060mg/d,3.重度至危重度静滴氨茶碱或沙丁胺醇口服白三烯拮抗剂静滴糖皮质激素如琥珀酸氢考400mg/d或甲泼尼龙（80160mgd病情缓解改为口服激素，逐渐减量持续雾化吸入2受体激动剂，或雾化吸入抗胆碱药预防呼吸道感染，维持水电解质和酸碱平衡病情恶化缺氧不能纠正，进行机械通气,表6哮喘患者长期治疗方案的选择,五步治疗方案,第一步,哮喘教育环境控制,第二步,第三步,第四步,第五步,增加,降低,第2级治疗方案适用于未经治疗的持续性哮喘患者，如果患者的哮喘症状严重（未控制），治疗方案应从第3级开始。从第2级至第5级治疗方案均有不同控制药物可供选用。如果一个联合吸入装置含福莫特罗和布地奈德，它可以用于缓解和维持两种用途。这种方法已经证实在减少哮喘发作、改善成人和青少年哮喘控制方面具有效果154157，且剂量相对较小（证据A）。其它哮喘控制和缓解联合治疗是否可以使用这种方法仍需要进一步研究。在每一治疗级别，缓解药物都应该按需使用以迅速缓减症状。必须采用持续性的监测方法来维持哮喘控制，这样可以确定维持哮喘控制所需的最低级别，从而降低医疗成本，有利于治疗的安全性。,154.OByrnePM,BisgaardH,GodardPP,PistolesiM,PalmqvistM,ZhuY,etal.Budesonide/formoterolcombinationtherapyasbothmaintenanceandrelievermedicationinasthma.AmJRespirCritCareMed2005;171(2):129-36.155.ScicchitanoR,AalbersR,UkenaD,ManjraA,FouquertL,CentanniS,etal.Efficacyandsafetyofbudesonide/formoterolsingleinhalerther