型糖尿病药物联合治疗的实施策略.ppt

2型糖尿病药物联合治疗的意义及实施策略,世纪之交治疗糖尿病的认识,以血糖为中心，全面控制代谢异常及多种危险因子,总原则,意义,预防、延缓各种并发症及器官损害,常见糖尿病危险因子,高血糖(空腹餐后)高血压血脂异常超重/肥胖中心性脂肪堆积,凝血机制异常纤溶功能障碍绝经后激素缺乏吸烟,糖尿病治疗的首要目标,全面控制血糖,空腹血糖,餐后血糖,2型糖尿病联合治疗的意义,UKPDS血糖控制与慢性并发症关系研究,19771997年英国23个医疗中心参加新诊断2型糖尿病5102例1998年发表随机化对照试验结果2000年发表流行病学观察性研究结果,UKPDS血糖控制主要随机对照试验,新诊断2型糖尿病饮食控制后FPG615mmol/Ln3867,常规血糖控制饮食为主，必要时一般用药n1138,严格血糖控制胰岛素或磺脲，必要时加强措施n2729,HbA1c7.9%,随访期620年中位数11年,HbA1c7.0%,UKPDS血糖试验主要RCT结果,终点(事件数)RR下降p值任何糖尿病相关终点(1401)12%0.029微血管病变(视网膜.肾.神经)(346)25%0.0099糖尿病相关死亡(414)10%0.34所有原因死亡(702)6%0.44心肌梗死(573)16%0.052卒中(203)+11%0.52周围血管病变(47)35%0.15(下肢截肢或致命性病变)心衰(116)9%0.63,UKPDS血糖与并发症观察性研究,纳入3642例患者作事件相对危险性研究由每例患者年HbA1c测定均值算出逐年HbA1c总平均值每例按HbA1c总平均值进行分层，各层及HbA1c中位数如下：10%研究中含6%空腹血糖(调节)减退者(血糖110125mg/dl)事件发生率计算法：发生某一并发症例数除以随访的人年数，以事件数/1000人年计算上述计算事件发生率按性别、种族、糖尿病诊断时年龄、糖尿病病程加以校正按基线血压、血脂、吸烟等因子校正后，仍然有效,UKPDS血糖控制与慢性并发症关系研究,UKPDS血糖与并发症观察性研究结果,RR下降率终点(事件数)(以HbA1c6%为1)p值HbA1c每下降1%任何糖尿病的相关终点(1255)21%0.0001微血管病变终点(323)37%0.0001糖尿病相关死亡(346)21%0.0001所有原因死亡(597)14%0.0001心肌梗死(496)14%0.0001卒中(162)12%0.035周围血管病变(41)43%0.0001心衰(104)16%0.016注：卒中及心衰发生在血压及并发症研究中下降更为显著,UKPDS血糖与并发症观察性研究结论,2型糖尿病患者，糖尿病并发症的危险与患者的高血糖明显相关与HbA1c正常者(6%)相比，血糖愈高并发症发生率愈高不存在明显的发生并发症的血糖阈值提示降低血糖可降低并发症发生率微血管病变与血糖升高的关系更为密切大血管病变与血糖升高也有关，但还有其他致病因素，血糖亦起重要作用卒中及心衰发生率与高血糖有关，但与高血压关系更密切,UKPDS：2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果磺酰脲类(SU)、胰岛素(Ins)、二甲双胍类(MET)第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平,UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲(A)、胰岛素(B)、二甲双胍(肥胖)(C)HbA1c控制在7%以下病例A(%)B(%)C(%)3年5047446年3437349年242813,血糖升高与大血管/微血管并发症关系密切降低血糖可降低并发症发病率单一药物治疗效差，逐年减退；需要及时采用联合药物治疗,UKPDS：UKProspectiveDiabetesStudy,UKPDS以来2型糖尿病降糖治疗的进展,血糖控制目标的改进空腹血糖110mg/dl,126mg/dl餐后血糖160mg/dlHbA1c7.5%至12%随机分至以下4种片剂组(例数)1.G/M(2.5/250mg)1662.G/M(2.5/500mg)1633.M(500mg)1714.G(5mg)168首12周为调节剂量期，疗程24周结果表明，对HbA1c在7.5%以上者G/M复方片有其优越性血糖控制得愈快、愈佳者，轻度低血糖发生率较多，但未有因之而停药者需作医疗处理的低血糖于G/M组及G组各有1例,格列吡嗪/二甲双胍复方片作为一线用药,G/MG/MMG2.5/2502.5/5005005最终平均日剂量(mg)7.9/7917.4/1477174916.7基线HbA1c均值(%)9.069.109.159.17最终HbA1c均值(%)6.936.957.677.36校正HbA1c下降值(%)-2.15-2.14-1.46-1.77HbA1c7%病人%59.6%57.1%35.1%43.5%,磺脲类罗格列酮联合应用,原用磺脲类治疗效差的2型糖尿病患者随机分至加安慰剂组或加罗格列酮4mg/天疗程26周，与安慰剂组相比，获得以下效果：HbA1c降低1%FPG降低2.4mmol/L血FFA降低15%HDL-C升高10%LDL-C升高5%,瑞格列奈(REP)与胰岛素增敏剂合用,124例2型糖尿病随机分至3组单用REP，单用RSG，合用REP+RSG疗程24周HbA1c下降:REP0.25%,RSG0.41%REP+RSG1.3%REP,MET分别单用及二者联合效果比较HbA1c下降:REP0.4%,MET0.3%REP+MET1.4%,格列奈与格列酮联合治疗,一项研究比较了单用纳格列奈(NAT)、曲格列酮(TRO)及二者合用治疗2型糖尿病的效果病人HbA1c介于6.811.0%随机、双盲、安慰剂对照试验安慰剂组148例NAT150例(60mg/天)联合150例TRO151例(600mg/天)试验前饮食控制至少4周疗程24周，于16周提前结束联合治疗稍优于NAT，TRO单药效果的相加提示可能有协同作用,格列奈与格列酮联合治疗,安慰剂NATTRO联合基线HbA1c(%)8.28.48.18.316周差别+0.5-0.6-0.8-1.7安慰剂组校正差别-1.0-1.2-2.2空腹血浆糖(mmol/L)10.410.910.310.516周差别+0.7-0.5-2.0-3.2安慰剂组校正差别-1.2-2.7-3.9,二种胰岛素增敏剂合用二甲双胍(MET)+罗格列酮(RSG),原用二甲双胍治疗效差的2型糖尿病患者随机分至加安慰剂组或加RSG组(8mg/天)疗程26周，与安慰剂组相比可获得以下效果：HbA1c下降1.18%FPG下降2.9mmol/L血游离脂酸明显下降4.3mg/dlTC、LDL-C、HDL-C、TG相仿HOMA、胰岛素抵抗：降低20.4%HOMA、细胞功能：提高94.2%二种胰岛素增敏剂联合应用可改善糖代谢，降低FFA，改善胰岛素抵抗及细胞功能,UKPDS磺脲继发效差加用二甲双胍与并发症发生率及病死率,原单用磺脲(氯磺丙脲或格列本脲)疗程6年以上，继发效差中位数空腹血糖约9mmol/L中位数HbA1c8.2%于1990年调整治疗方案半数病例加用二甲双胍(268例)半数病例继续单用磺酰脲(269例),UKPDS磺脲继发效差加用二甲双胍对糖代谢影响,随访时间：6.6年中位数HbA1c磺脲加二甲双胍7.7%差别0.5%单用磺脲8.2%中位数空腹血糖磺脲加二甲双胍组较单用磺酰脲组低15%,UKPDS磺脲继发效差加用二甲双胍对糖尿病并发症的影响,终点SUMETSU,所有糖尿病相关终点(即慢性并发症),81,82,心肌梗死(致命及非致命性),33,31,糖尿病相关死亡,26,14,UKPDS磺脲加二甲双胍与单用磺脲糖尿病相关死亡的比较,终点SU+METSU,糖尿病相关死亡,26,14,心肌梗死,17,10,肾衰,1,1,卒中,5,1,猝死,3,2,联合疗法模式,口服降糖药加睡前胰岛素(NPH)无需住院治疗小剂量NPH开始，按需逐步增加血浆胰岛素水平升高较轻微体重增加轻微降低夜间至空腹血糖，减轻高血糖毒性加强口服降糖药疗效,糖代谢(空腹、餐后血糖)及HbA1c皆显著下降低血糖发生率较多体重增加较多血浆胰岛素水平略高不同磺脲品种有差别,磺脲类加睡前胰岛素(NPH),二甲双胍加睡前胰岛素(NPH),糖代谢改善(空腹、餐后)及HbA1c下降皆甚显著低血糖发生率较低对脂代谢可起有益的作用体重增加较单用胰岛素明显较少血浆胰岛素水平较低心血管危险因子较少,睡前胰岛素4种方案比较,BInsBInsBInsBIns格列本脲二甲双胍格列、双胍晨InsHbA1c(%)-1.8-2.5-2.1-1.9体重(kg)3.90.70.91.23.60.84.61.0低血糖平均次数/例年3.41.01.80.43.31.63.91.6Ins年终剂量/晚*243369203243,*用格列本脲及2次Ins者，BIns剂量较小与低血糖较多的限制性有关,睡前胰岛素(BIns)联合口服药或上午胰岛素的治疗效果,SU+Ins,Met+Ins,SU+Met+Ins,Ins(一天两次）,体重（公斤）,HbA1c（%）,Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999,130:389-96,联合疗法模式：口服降糖药三联疗法SU+MET+阿卡波糖,原合用SUMET效差2型糖尿病患者随机分至加安慰剂或加阿卡波糖组与安慰剂组比较获得效果如下：香港三中心，24周HbA1c降低0.6%空腹血糖降低0.5mmol/L餐后1小时血糖降低约3.0mmol/L上海瑞金医院，12周HbA1c降低1.1%空腹血糖降低0.4mmol/L餐后1小时血糖降低3.0mmol/L餐后2小时血糖降低3.9mmol/L,口服降糖药三联疗法(SU+MET+RSG),原合用SU+MET效差2型糖尿病患者随机分至加安慰剂或加罗格列酮(48mg/天)疗程24周，与安慰剂组比，获得以下效果HbA1c降低1.02%FPG降低48.5mg/dlHbA1c7%者，安慰剂组24%RSG75%FPG126mg/dl者，安慰剂组24%，RSG78%,联合疗法模式2种口服降糖药加胰岛素(有待实践),二甲双胍格列酮二甲双胍阿卡波糖格列酮阿卡波糖按空腹或餐后血糖高在上午、中午或睡前加用适当类别的胰岛素,全部采取胰岛素治疗2型糖尿病,三餐前正规胰岛素，睡前小量NPH早、中餐前正规胰岛素，晚餐前预混胰岛素早、晚餐前各1次预混