滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略.ppt

滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,2007中华医学会恶性淋巴瘤CME,滤泡性淋巴瘤,典型免疫表型：CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-分子遗传学检测:抗原受体;bcl-2重排细胞遗传学/FISH检测:t(14:18),惰性淋巴瘤患者的生存:斯坦福经验,19601996,AdaptedfromHorning.SeminOncol.1993;20(suppl5):75.,患者(%),年,1987-19961976-19861960-1975,100,60,40,20,0,80,0,化疗治疗滤泡性淋巴瘤,无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存,原因：滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多，化疗不能彻底清除骨髓中肿瘤细胞化疗不能使bcl-2/IgH+细胞转阴，即不能获得分子学缓解80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch105:1417,MarcusR,etal.Blood2005;105:1417,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:患者分析,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率,Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,probability,R-CVP:中位27月,CVP:中位6.6月,p0.0001,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:治疗失败时间(TTF）(随访42月),Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,延长20月,probability,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存率(OS)(随访42月),Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,p=0.03,CVP:71,R-CVP:83,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性,MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87),CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结,显著提高缓解率显示生存益处美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短,MarcusR,etal.Blood2005;105:1417,Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,随机,4-6xCHOP,4-6x利妥昔单抗+CHOP,CR,PR,CR,PR,随机,干细胞移植,2xCHOP(+美罗华)+标准干扰素维持治疗,2xCHOP(+美罗华)+强化干扰素维持治疗,2xCHOP(+美罗华)+标准干扰素维持治疗,60岁,60岁,GLSG2000研究:CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计,HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率,HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,CHOP,(n=272)(%),(n=28,4,)(%),p,value,CR,完全缓解,17,20,PR,部分缓解,74,77,MR,微小缓解,3,1,SD,疾病稳定,2,1,PD,疾病进展,3,1,O,R,总缓解,91,97,0.005,R-CHOP:中位-未达到,CHOP:中位-29月,p0.0001,CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:治疗失败时间(TTF）(随访2年),1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,Probability,0123,年,HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:生存率(OS)(随访2年),1.00.80.60.40.2,年,R-CHOP(272/285):95%,CHOP(249/272):90%,012345,p=0.016,HiddemannW,etal.Blood2005;106:372532,Probability,随机化,CHOP,MCP,GLSG1996研究,GLSG2000研究,381,148,272,284,初治FL患者数,GLSG两个连续研究的比较,随机化,6-8CHOP,6-8CHOP+利妥昔单抗,HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483,GLSG,1996,2000,缓解率对比,GLSG两个连续研究的比较,HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483,治疗无失败时间对比,GLSG两个连续研究的比较,HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483,总生存时间对比,GLSG两个连续研究的比较,HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483,CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结,HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,利妥昔单抗CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐利妥昔单抗CHOP是一线治疗FL的首选方案,利妥昔单抗375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/mIVd1+2氮芥3x3mg/mPOd15强的松25mg/mPOd15,晚期FL,IC和MCL1875岁初治患者,随机,MCPx6周期(每4周1次),利妥昔单抗+MCPx6周期(每4周1次),再分期,MCPx2周期(每4周1次),利妥昔单抗+MCPx2周期(每4周1次),SD,PD退出,CR,PR,FL予以干扰素维持治疗,M39023研究MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:研究设计,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:患者分析,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率,R-MCPMCPp值FL患者n=105n=96ORR(%)92.4750.0001CR(%)49.5250.0001,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:无进展生存率(PFS)(随访48月）,1.00.750.50.250,0102030405060,(月),R-MCP3年77.4%,MCP3年44%,p0.0001,probability,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),R-MCP4年71%,MCP4年40%,MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存率(OS)(随访37月）,1.00.750.50.250,0102030405060,(月),P=0.014,R-MCP3年88%,MCP3年74%,probability,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),R-MCP3年87%,MCP3年74%,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结,M39023(利妥昔单抗+MCP)试验再度证实了利妥昔单抗+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果M39021-利妥昔单抗+CVP,MarcusetalGLSG2000利妥昔单抗+CHOP,Hiddemannetal利妥昔单抗+MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素),HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),3个显示免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存的随机对照临床试验,HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32,Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,FL无标准话疗方案，但利妥昔单抗联合各种化疗方案都显示长期生存益处历史数据显示化疗不能延长总生存，利妥昔单抗联合CVP/CHOP/MCP首次显示免疫化疗能够突破化疗的局限利妥昔单抗联合各种化疗方案是FL一线治疗的首选,一线免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤:总结,患者若要获得治愈，必须获得真正的完全缓解既往20年,发展了更为敏感的技术以检测少量的残余肿瘤细胞是否现在需要改变CR的定义，将分子学缓解包含在内?是否治疗目的是获得“分子学CR”,最终通过实现临床与分子学的双重缓解以达到最终治愈?,分子学缓解,B细胞淋巴瘤中PCR可检测的标志物,B细胞淋巴瘤常见的染色体易位t(14;18)滤泡性淋巴瘤bcl-2+t(11;14)套细胞淋巴瘤通过PCR扩增，进行检测滤泡性淋巴瘤PCR可检测的分子靶,bcl-2/IgH:6580%,无标志:1015%,VDJ+:1020%,染色体18q21,(bcl-2基因),染色体14q32,(IgH基因),MBR,t(14;18),bcl-2,JH,mcr,VHDHJH,14/18染色体易位-产生融合基因-导致bcl-2+,FreedmanAetal.Blood1999;94:332533,PCR阴性患者可获得长期生存,1.00.80.60.40.20,Probability,02468101214,年,PCR,PCR+,BM,PB,76Atdiagnosis,66AfterCHOP,Bcl-2/IgH+cellspermillionnormalcells,N,67Atdiagnosis,65AfterCHOP,37Afterrituximab,37Afterrituximab,p0.0001,106105104103102101100101,106105104103102101100101,p0.0001,p0.0001,p0.0001,分别在诊断,CHOP治疗后,利妥昔单抗治疗后的bcl-2/IgH+细胞的数量,利妥昔单抗与分子学缓解,定量检测bcl-2/IgH+细胞是评估疗效与判断是否可以达到治愈的预测因素利妥昔单抗对于BM中bcl-2/IgH+较高的患者可能尤其有效。定量评估可帮助明确是否患者适合以大剂量化疗作为起始治疗获得临床和分子学缓解,是滤泡性淋巴瘤治疗的主要目的,滤泡性淋巴瘤为什么要开展维持治疗概念,滤泡性淋巴瘤的自然病程反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的随时间的延长提高疗效(PRCR)保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS)13彻底清除微小病灶(MRD),延长无病生存时间(DFS),1GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:52330,为什么只有利妥昔单抗适合开展维持治疗,防止复发,显著延长无病生存时间长期使用安全性良好单药治疗，使用便利,利妥昔单抗维持治疗可以保持B细胞清除水平,B细胞计数x106/L,12010080604020,（月）,0235912,A=标准治疗B=维持治疗,GhielminiM,etal.Blood2004;103:441623,1GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416232HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)3va