进展期PD的治疗策略

冯涛 首都医科大学附属北京天坛医院 神经病学中心 神经变性病科 国家神经系统疾病临床研究中心 2 PD治疗策略主要取决于疾病的进程+临床分型 3 进展期PDPD面临的主要治疗难题 运动并发症 Motor fluctuations Dyskinesias Posture, gait, falling 非运动并发症 Neuropsychiatric problems Sleep disorders Sensory phenomena Dysautonomias Speech disturbances 4 PD运动并发症的传统分类 运动波动： 疗效减退(weaking off ) 剂末恶化(end-of dose deterioration) 开-关现象(on-off phenomenon) 冻结现象(freezing phenomenon) 运动障碍包括: 剂峰运动障碍(peak dose dyskinesia) 双相运动障碍( biphasic dyskinesia) 肌张力障碍(dystonia) 5 PD运动波动的最新分类 6 PD异动症的最新分类 7 运动并发症的危险因素 疾病因素 疾病进展 严重程度 分型 编码药物代谢酶、受体 、信号传导通路蛋白质 的基因多态性 LD治疗 开始LD治疗的时机 被过度关注 LD的剂量 被忽略的主要因素 LD治疗的时程 LD药物浓度的波动性及 其导致的脉冲样刺激 8 运动并发症的主要危险因素-疾病进展 异动症临界点 治疗范围 运动不能/关期 异动症临界点 治疗范围 运动不能/关期 异动症临界点 治疗范围 运动不能/关期 早期PD 中期PD 晚期PD 血浆左旋多巴水平 9 PD的进展速度个体差异较大 10 运动并发症的危险因素-PD分型 PD亚型 基于临床表现可将PD分为不同亚型 早发型 震颤为主型 强直-姿势步态障碍型 早发+震颤为主PD在服用LD制剂后可能在疾病早期即出 现运动并发症 早发+震颤为主PD在服用LD制剂后可能在疾病早期即出 现运动并发症 包括下列基因突变携带者 autosomal recessive PD (parkin, PINK1, and DJ-1) 11 运动并发症的危险因素-疾病因素 编码药物代谢酶、药物受体和药物信号传导通路 上蛋白质的基因存在突变 dopamine receptor gene (DRD2), dopamine transporter (DAT), and opioid receptor (OPRM1) polymorphism Val66-Met in the BDNF gene, and the A-allele of the COMT Val158Met COMT Val158Met polymorphism AA genotype p.S9G in DRD3 correlates with risk of developing diphasic dyskinesia AA genotype p.S9G in DRD3 correlates with risk of developing diphasic dyskinesia, but not peak dose dyskinesia. 12 运动并发症的危险因素-治疗因素 新近研究提示LD的治疗时机 对于LID的发生影响较小 LD治疗的时程 PD开始LD治疗后 平均每年10%的患者出现运动波动 PD队列的长期随访研究发现 病程20年以上的PD患者全部出现运动波动和异 动症 13 运动并发症的危险因素-脉冲样刺激 LD脉冲样刺激可诱发运动波动和异动症 应用长半衰期或者持续性多巴胺能药物与短半衰期多巴胺 能药物相比可减少异动症的风险 这是早期PD应用长半衰期DA预防运动并发症的基础 给予已经出现运动波动、异动的PD患者持续性多巴胺能药 物治疗可以减少LID 这是应用CDS策略治疗运动并发症的基础 14 运动并发症的危险因素-治疗因素 LD治疗的剂量LD治疗的剂量 高剂量LD与低剂量LD相比增加运动并发症的风险 LD安全剂量 对于剂末现象相对安全的LEDD为400毫克/天 15 运动波动-剂末效应 WEARING OFF 定义是每个剂量LD疗效持续时间逐渐减少 可出现在开始治疗的数月到数年 剂末现象出现的时间与LD剂量高度相关 studies of the early use of L-dopa in PD (Earlier vs Later Levodopa Therapy in Parkinsons DiseaseELLDOPA Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation in Parkinsons DiseaseSTRIDE-PD 16 运动并发症发生的先后次序 在大多数PD患者中，治疗后运动并发症包括初期的剂末现象、中期的异动症和 晚期的复杂性波动。 剂末现象是症状波动的开始 清晨少动 剂末现象 剂峰异动症 双相异动症 “关期”肌 张力障碍 “开”期延迟 无“开期” “开关”现象 Journal of the Neurological Sciences 266 (2008) 204215. 17 剂末现象随病程而增加 0.91245 Ellodopa1 16%-30% FIRST-STEP2 17% Stacy, 20053 52% CALM-PD4 38% CALM-PD4 63% Stacy, 20053 100% 病程（年） 1. N Engl J Med 2004;351:2498-508.2. Mov Disord. 2009 Mar 15;24(4):541-50. 3. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33. 5. Arch Neurol. 2004;61:1044-1053.4. JAMA. 2000;284:1931-1938. 18 LD的剂量是剂末现象的独立危险因素 在开放性流行病学调查中 异动症与发病年龄较低和LD剂量增加有关 ELLDOPA（早期和延迟LD治疗比较，双盲法研究，随访期9 个月） 较高剂量的LD与异动症和剂末现象的增加有关 应用双盲法研究评价了134-208周的随访期内左旋多巴对 于异动症和剂末现象的作用 在多因素分析中LD剂量是剂末现象和异动症的独立危险 因素 在多因素分析中LD剂量是剂末现象和异动症的独立危险 因素 异动症发生率与LD剂量存在线性关系异动症发生率与LD剂量存在线性关系 19 STRIDE-PD研究发现的剂末现象危险因素 发病年龄低 受脉冲样刺激影响更大 高LD剂量 日剂量400mg以内相对安全 女性 可能是体重低因素导致单位体重的LD剂量过高有关 高UPDRS日常生活能力评分以及运动障碍评分 疾病程度是剂末现象的内因 20 不同因素对PD剂末现象发生的影响“权重” 21 对于国人剂末现象安全LD剂量可能更低 （每日281mg和4.2mg/kg） 22 对于国人发生剂末现象相对安全的LD剂量可能更低 （每日269mg和3.2mg/kg） 23 运动波动-剂末效应的治疗策略 （剂末运动不能，可预测开-关） 调整左旋多巴给药次数 加服COMT抑制剂或者B型MAO抑制剂 抑制降解 加服多巴胺受体激动剂 加服金刚烷胺或者抗胆碱能药物 24 运动波动-剂末效应的治疗策略 （剂末运动不能，可预测开-关） 调整左旋多巴给药次数 在运动波动的早期此方法可能有效 潜在风险是增加每日LD制剂的总剂量，进一步增加远期的剂末现 象和异动风险 加服COMT抑制剂或者B型MAO抑制剂 两类药物可减少每天关期1-1.5h 唯一的直接比较研究显示 恩他卡朋与雷沙吉兰在改善剂末现象方面无显著差异。 托卡朋 虽然疗效优于恩他卡朋，由于潜在的肝毒性，因此只宜在其他 方法无效时使用。 雷沙吉兰不宜在司来吉兰的基础上加服 可出现心血管方面严重的不良反应 25 运动波动-剂末效应 （剂末运动不能，可预测开-关） 加服多巴胺受体激动剂 非麦角类多巴胺受体激动剂是一线药物。麦角类是二线 药物 迄今无证据显示某种多巴胺受体激动剂优于其他种类的 多巴胺受体激动剂 对于某些患者从一种多巴胺受体激动剂转换为另一种可 能有效 注意多巴胺受体激动剂的剂量疗效关系 加服金刚烷胺或者抗胆碱能药物 如果患者剂末现象严重而经过上述调整改善不明确，可 以加服抗胆碱能药物（对于年轻患者）或者金刚烷胺， 可能对于部分患者有效 26 运动波动-剂末效应 （剂末运动不能，可预测开-关） 大多数PD患者最终都需要多种药物的联用，因为单一治疗 方法难以充分改善运动波动 二种以上药物的联用尚缺乏充分的研究 药物的选择需基于 安全性、耐受性、便捷性、医生的经验和患者的倾向 改善运动波动的方法都可能激发或者加重异动，但常可通 过减少左旋多巴的剂量改善 27 运动波动-剂末效应 （剂末运动不能，可预测开-关） 减少或者重新分配饮食中的蛋白质可能对于部分患者的剂 末现象有效 左旋多巴宜空腹服用，在餐前1h或者餐后至少1h服用 将蛋白质的摄取相对限制在一餐中完成 口服左旋多巴快速崩解片有助于改善延迟“on” 28 剂末效应 29 严重运动并发症 该双盲研究纳入747例帕金森患者， 随访时间134周 Ann Neurol. 2010;68(1):1827 .MovDisord.2005;20:190-199. 悉尼一项多中心研究（n=149） ，随访时间 15年，最大美多芭使用剂量1316 mg/d。 左旋多巴治 疗致残性运 动并发症发 生率仅为 6.2% 大剂量左旋 多巴治疗出 现严重异动 的患者仅 12% 30 严重运动波动 对于严重运动波动，首先试用上述口服药物方法的疗效 如果已经试用上述方法，对于严重的可预测运动波动依然 无效，推荐下列方法： STN-DBS 该方法对于异动和运动波动都有效 如何选择合适的时机 运动并发症的早期是治疗窗起点 痴呆、频繁跌倒和严重幻觉是终点 31 严重运动波动 皮下阿朴吗啡注射（笔式或者注射泵） 经空肠左旋多巴/卡比多巴凝胶输注 通过经皮胃肠造瘘（PEG）对于严重的药物抵抗性运动 波动或者异动有效 32 持续性多巴胺能刺激治疗（CDS）持续性多巴胺能刺激治疗（CDS） 既有效改善PD的症状又可能延迟/减少运动并发症？既有效改善PD的症状又可能延迟/减少运动并发症？ 在防治运动并发症方面，除了药物的种类本身，给药模 式也有重要作用 各类药物能否实现持续性多巴胺能刺激？ 通过持续性给药（CDD）持续性给药（CDD）实现持续性多巴胺能刺激（CDS） 33 持续性阿扑吗啡皮下注射 34 复方多巴+COMT抑制剂联用 可以获得基本稳定的左旋多巴血药浓度 需要给药间隔3-3.5小时 如想实现CDS，给药间隔短，日LD剂量过大 肠内持续灌注左旋多巴/卡比多巴凝胶的方式 可以得到稳定的LD血药浓度曲线 由于有创性、高昂的费用不适合早期PD患者的应用 35 肠内持续灌注左旋多巴/卡比多巴凝胶 duodopa是左旋多巴/卡比多巴复合凝胶输注系统。通 过胃造瘘，将输注管经十二指肠置入上段小肠，可调节的 输注泵可以精确调节灌注速度，以稳定的速度输注药物凝 胶进入小肠吸收。 36 肠内持续灌注左旋多巴/卡比多巴凝胶 可获得稳定的血药浓度-CDS 37 LCIG可减少关期+异动 38 严重运动波动 39 开-关现象：不可预测性 “开”是指药物起效时的状态,患 者处于相对良好的运动状态 “关”是指药物不起作用时的状态, 患者运动相对缓慢或冻结状态 开关现象是一种突然发生的不可 预测的异常运动波动现象。它们的 发生与左旋多巴的给药时间无关 40 不可预测的“ON OFF” STN-DBS对于不可预测的开-关波动有效 对于剂末现象有效的口服药物方法是否对于不可预测的开 -关现象也有效？ 尚缺乏证据 由于口服药物对于剂末现象疗效的大型研究中，一般不 包括存在不可预测开-关现象的受试者或者只占受试者 中不到5% 41 不可预测的“ON OFF” 不可预测的开-关可能有不同的部分组成 其中包括延迟开期 此时可应用左旋多巴分散片改善症状。 吸收不足可误认为不可预测的开-关现象。 为了减轻剂末现象而缩短左旋多巴用药间隔、减少每次 用量，每次用药后随之的运动效应难以显示，特别是吸 收不足时 此时可将左旋多巴药物间隔延长到4h，但这种方法的疗 效在数周到数月后消退 42 不可预测的开-关 43 异动症 运动障碍 随意肌的不随意运动。主要表现为舞蹈症或手足徐动样 不自主运动、肌强直或肌阵挛等 部位： 头面部、四肢和躯干 类型： 剂峰异动症 双相运动障碍 肌张力障碍 44 剂峰异动症 指脑内的左旋多巴的浓度 达到峰值,疗效高峰时出 现的异动症 剂峰异动和肌强直提示药 物过量。 剂峰异动症出现往往比肌 强直早。 45 我国PD患者异动症发生率明显低于症状波动 一项横断面、调查性研究 发生率（%） 病程（年） Zhang et al. BMC Research Notes 2014,7:65. 一项横断面、调查性研究纳入2006年12月-2007年5月中国4个地区901例帕金森病患者，对PD 临床特点、药物应用、运动并发症进行大规模的横断面调查。研究期间，左旋多巴（81.8%）是 最常用的抗PD药，平均使用剂量为375mg/d，LD/DCI 平均使用时间为29.5个月。 46 从改善患者生活质量考虑 控制症状比避免异动症更为重要 该研究纳入259例帕金森患者，80%以上出现运动 并发症的患者认为相对于异动症，他们更期望控制 好帕金森症状 J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81(10):1112-5. 47 异动症的危险因素 发病年龄低 受脉冲样刺激影响更大 高LD剂量 异动症发生率与LD剂量正相关的线性关系 体重轻、女性 单位体重的LD剂量 高UPDRS日常生活能力评分 疾病程度是异动症的内因 与UPDRS运动评分无关？ 48 左旋多巴400mg剂量异动症风险最低 STRIDE-PD再分析：745例PD患者根据左旋多巴使用剂量分成4组，观察患者异动症的发生情况。结果 显示，左旋多巴剂量400mg/d时，异动症发生风险最低。 Warren Olanow C. Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-71. 组1,600mg/d. 各左旋多巴剂量组异动症发生比较 无异动症患者比例（%） 组1,600mg/d. 总体 P 0.001 组1,400mg/d; 治疗时间（周） 0265278104 130 156182 208 0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 49 左旋多巴在诱发运动并发症效应是剂量依赖的 控制LD剂量有望降低风险（LD的安全剂量） 50 异动-剂峰异动治疗策略 减少左旋多巴剂量 可能延长关期，此时可增加左旋多巴或者多巴 胺受体激动剂次数(Level C). 减少或停服MAO-B抑制剂或者COMT抑制剂 可能延长关期 51 异动-剂峰异动治疗策略 加服金刚烷胺 (Level A) 大多数研究应用剂量200-400毫克/天。这种疗效维持时 间可能不超过8M. 其他应用抗谷氨酰胺能药物的研究正在进行中。 有研究显示停服口服左旋多巴同时静脉输注金刚烷胺可 以暂时缓解异动。 STN-DBS 可以通过减少多巴胺能药物而减轻异动 (Level A) GPi-DBS对于严重异动也有效(Level C) 52 异动-剂峰异动 加服不典型抗精神病药物 氯氮平 (Level C）剂量范围从12.5-75 mg/day 到200 mg/day。但其潜在的血液系统不良反应限制其应用 喹硫平 (Level C). 阿朴吗啡皮下持续输注 可减少左旋多巴剂量 (Level C) 经皮空肠输注左旋多巴 对严重剂峰异动和运动波动有效 (Level C) 53 剂峰异动症 54 双相异动症 双相异动症 又称异动症- 改善- 异动症综合征 患者在剂初和剂末体验到异动症状 与左旋多巴血浓度的上升和下降有关 多表现为肌张力障碍 55 双相异动 双相异动难以治疗，缺乏研究证据 STN-DBS对于双相异动有疗效 可以增加左旋多巴的剂量和给药次数 风险是可能诱发剂峰异动 对于没有剂峰异动只有双相异动的患者可能暂时有效。 适合于剂峰异动轻而双相异动功能障碍重的患者。 进一步的选择是剂量更大、次数很少的左旋多巴产生可预 测的反应 这样患者可安排日常生活。 最后的选择是试用阿朴吗啡和经空肠输注左旋多巴。 (Level C) 56 双相性异动 57 PD的精准治疗需考虑分型的精准治疗需考虑分型 对1510例PD的临床表现聚类分析和基因相关性研究 基于中国PD协作组临床数据库 58 基于临床表型对中国PD协作组数据库中 1510例PD的聚类分析过程 59 聚 类 聚 类 命名命名缩写缩写 聚 类 1 非震颤为主型 （Non-Tremor Dominant） NTD运动症状：较重 非运动症状：中等 病程最长,少动、僵硬、姿势步态异常、左 旋多巴并发症分数最高,年龄与3,4无差别 聚 类 2 晚发伴快速进展型 （Rapid Disease Progression with Late Onset ) RDP-LO起病年龄最大，进展速度最快 比例小（3.7%） 智能轻度受累，