第3章 药物代谢动力学.ppt

第三章药物代谢动力学,pharmacokinetics,E-mail：lrl,学习目标,掌握：药物跨膜转运的特点；简单扩散的规律；药物的体内过程；首关消除；肝肠循环；一级/零级消除动力学及特点；主要药动学参数的定义与意义。熟悉：药物在不同酸碱环境中解离度的计算；血浆蛋白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。了解：房室模型；时量曲线；多次给药的时量曲线和稳态浓度。,药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）：简称药动学，研究药物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢、排泄时体内药物浓度随时间的变化过程及其影响因素。,药物从进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体对药物的处置（disposition）过程。,Bound,Free,Free,Bound,LOCUSOFACTION“RECEPTORS”,TISSUERESERVOIRS,SYSTEMICCIRCULATION,FreeDrug,BoundDrug,ABSORPTION,EXCRETION,BIOTRANSFORMATION,代谢物,药物的体内过程,第一节药代动力学的生物学基础,一、药物跨膜转运药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport)。（一）生物膜的结构与功能,1.非载体转运,特点：药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不需载体、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。不能逆差转运。分为滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转运。,（二）药物转运方式,1.滤过（filtration,水性扩散）:小分子药物可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。,毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,简单扩散的特点：,转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比；,顺差转运，不耗能；,转运速度与浓度差成正比；,转运速度与药物解离度(pKa)有关。,无需载体无饱和性无竞争性,药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种互变形式：解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散。,简单扩散顺差转运不消耗能量无需载体无饱和性无竞争性,简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，后者脂溶性高。现以弱酸性药物为例说明（H-H方程）HAH+A-Ka=-lgKa=-lg=-lgH+lgpKa=pHlgpHpKa=lg,A-,HA,A-,HA,A-,HA,10pH-pKa=即当pH=pKa时：A-=HA弱碱性药物则相似10pKa-pH=即,非解离型,解离型,解离型,非解离型,BH+,B,离子障（iontrapping）：非离子型（分子型）药物极性低，亲脂，可以自由透过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。,例：水杨酸（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？胃液中：101.43.4=10-2=1/100血浆中：107.43.4=104=10000/1,HA,A-,HA,A-,胃中:酸性药物，A少，HA多,药物易于从胃向血液转运。血中：酸性药物，A多，HA少,药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。,苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4根据10pHpKa=A/HA,当尿液为碱性时，pH值大于pKa,A-增多，即解离型多，重吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。,简单扩散的规律：1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运；2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少自胃中吸收。,简单扩散的规律：3.细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收减少，有利于弱酸药经肾排泄。,（二）载体转运,1.主动转运（activetransport)又称逆流转运特点：逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜；需载体：细胞膜为转运提供载体；消耗能量；具有饱和性、竞争性。,主动转运逆差转运消耗能量需要载体具有饱和性具有竞争性,2.易化扩散顺差转运不消耗能量需要载体具有饱和性具有竞争性,通道蛋白,载体蛋白,通道蛋白和载体蛋白有什么不同？通道蛋白是一种管状蛋白。打个比方，通道蛋白是过江隧道，载体蛋白是江上的渡船。通道蛋白的运输效率不会受运输物的数量限制，大家跑快点就是了；而载体蛋白会受限制一次只能运一个。而且，渡船送过河了还要再返回岸才能再装船运送，耗时长。所以，此二者相比，主要区别还在运输效率上。,转运方式,浓度（电位）差,需载体,耗能,简单扩散,滤过,易化扩散,顺,主动转运,被动转运,顺,顺+,逆+,第二节药物的体内过程,吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）,Bound,Free,Free,Bound,LOCUSOFACTION“RECEPTORS”,TISSUERESERVOIRS,SYSTEMICCIRCULATION,FreeDrug,BoundDrug,ABSORPTION,EXCRETION,BIOTRANSFORMATION,代谢物,Routesofadministration,Oral（po）Intramuscular(im)Intraperitoneal(ip)Intravenous(iv)InhalationIntracerbroventricular(icv)Topical,Oral,IM,Inhalation,IV,IP,ICV,二、药物的吸收,吸收：药物自用药部位进入血液循环的过程。不同给药途径药物吸收特点：（一）口服给药（Oralingestion）最常用的给药途径；吸收部位主要在小肠；停留时间长，吸收面积大；毛细血管壁孔道大，血流丰富；pH58，对药物解离影响小。,药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜毛细血管门静脉肝体循环。某些药物从胃肠道吸收在通过肠粘膜及肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，称首关效应（first-passeffect）。,作用部位,肠壁,门静脉,肝脏,代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,门静脉,首关效应(First-passeffect),（二）吸入肺泡表面积大（200m2)、血流量大。气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。（三）局部用药完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的较少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。（四）舌下给药吸收面积小，但可避免或减少首过消除。,（五）注射给药1.静脉给药(Intravenous)：直接将药物注入血管；2.肌肉注射(Intramuscular)：被动扩散滤过，吸收快而全；大多水溶性药可滤过；3.皮下注射(subcutaneous)4.腹腔注射(intraperitoneal)5.脑室内给药(icv),注射给药药物通过毛细血管壁进入血液循环，一般吸收快而完全。影响注射吸收的因素：1.制剂的溶解度；2.局部组织的血流量。,Therelationshipbetweendrugsconcentrationinbloodandsomecharacteristicsofcommonroutesofdrugsadministration,三、药物的分布（distribution）药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程称分布。一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。,影响分布的因素：脂溶性、血流量、毛细血管通透性、血浆蛋结合率、pH值、各种屏障等。,（一）器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向其他组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。,（二）血浆蛋白的结合：酸性药物多与清（白）蛋白结合，碱性药物还可与1-酸性糖蛋白结合。血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。,结合型药物的特点：（1）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过；（2）暂时失去药理活性；（3）结合是疏松、可逆的；（4）具有饱和性和竞争性。,华法林(抗凝血药)：结合99%游离1%华法林保泰松:结合98%游离2%,出血,（三）组织细胞结合：某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度：碘-甲状腺、氯喹-肝脏、四环素-骨齿。,（四）体液的pH值和药物的解离度；,（五）体内屏障1.血-脑屏障脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子量小的药物可透过。,Blood-brainbarrierlimitsdrugaccesstobrain,血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,（五）体内屏障：2.胎盘屏障通透性与一般毛细血管无差别，一般药物均可通过屏障进入胎儿体内。3.血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药,四、药物的代谢药物在体内化学结构的变化称为药物代谢（metabolism）或生物转化(biotransformation）。主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。药物代谢与排泄统称为消除（elimination)。,（一）药物代谢方式：相反应：氧化、还原或水解。通常使药物失效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。相反应：结合。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。,代谢,I相,II相,药物,结合,药物,无活性,活性或,结合,结合,药物,亲脂,亲水,排泄,（二）药物代谢酶系：药酶：主要是肝微粒体混合功能氧化酶系，又称单加氧酶，主要成分是细胞色素P-450单氧化酶系，简称CYP。特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。,（三）药物代谢酶的诱导与抑制：1.药酶诱导剂：是指能诱导提高药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一,如苯巴比妥。2.药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性的药物，如氯霉素。,四、排泄（excretion）,血浆中药物的原形或其代谢物排出体外的过程称排泄。（一）肾脏排泄：肾脏是主要的排泄器官1.肾小球滤过：2.肾小管分泌：3.肾小管重吸收：脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少；增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少其重吸收，因而增加某些药物的排泄。弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。,祝大家中秋节快乐！,（二）消化道排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation)。（三）其他途径的排泄乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。其他：肺、泪液、汗腺等。,56,Liver,Gut,Fecesexcretion,Portalvein,胆汁排泄和肝肠循环,Bileduct,（二）消化道排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation)。（三）其他途径的排泄乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。其他：肺、泪液、汗腺等。,经皮肝穿刺胆道引流术,第二节药代动力学的数学基础,Bound,Free,Locusofaction“receptors”,Systemiccirculation,FreeDrug,BoundDrug,Absorption,Excretion,Biotransformatiuon,Free,Bound,Tissuereservoirs,房室模型Compartentmodel,视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；转运速率相同的部位均视为同一房室；因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。,一室模型：假定给药后可立即均匀地分布到机体的各个部位，在体内分布迅速达到平衡。二室模型：假定机体由两个房室组成，既中央室和周边室，药物进入体内首先分布到中央室，然后再分布到周边室。,开放性一室模型,体内,开放性二室模型,B,lgc,t,消除项,分布项,A,外周室,中央室,外周室,一室模型与二室模型比较,体内,中央室,一室模型,二室模型,二、速率类型,=kCn,dC,dt,体内药物浓度随时间变化的关系：,（米-曼氏方程）,单位时间内血药浓度的瞬时变化率，即血浆中药物消除速度与血浆中药物浓度（C）和消除速率常数（k）成正比。n是微分方程中的阶次，n=1时为一级速率过程；n=0时为零级速率过程。,（一）、一级速率类型,是指体内药物在单位时间内以恒定的百分率消除（恒比消除）。其方程式为；=keC将上式积分得Ct=C0e-kete(自然对数的底)2.7183换算成常用对数lgCt=lgC0-tt=lg,dC,dt,ke,2.303,C0,Ct,ke,2.303,消除速率常数（ke）：表示体内药量瞬时消除的百分率，用h-1或min-1表示，不表示单位时间内消除的实际药量。如ke0.1h-1，表示体内剩余药量中每小时有10被消除。因为药量是不断地从体内消除，体内剩余药量时刻变化着，故单位时间内实际消除的药量随时间递减。,t=lg当Ct=1/2C0时，t=t1/2则：t1/2=lg2=0.301所以t1/2=,C0,Ct,ke,2.303,ke,0.693,按一级速率过程消除的药物，经过5个t1/2，体内药物基本消除。固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过5个t1/2基本可达Css,药物在体内蓄积和从体内消除时程,87.5%94%97%,大多数药物在常用量时，按一级速率过程消除。特点：1.每一药物都有特定的ke（恒比消除）；2.消除半衰期恒定，每一药物有特定（不依赖剂量）的t1/2；3.一次给药，经过45个t1/2后，认为药物从体内基本清除；4.规则重复给药，经过45个t1/2后，血药浓度达到稳态浓度（Css）。,（二）零级速率过程是指血浆药物按恒定的速率进行消除，其速率与血药浓度无关，不呈比例消除。多数情况下是药量过大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为：=-kC0=-k0积分得t=C0-k0t，t=当：Ct=1/2C0时t=t1/2t1/2=k0为等差差值，实际是机体消除药物的最大速度。,C0Ct,k0,0.5C0,k0,二、零级消除动力学,是指血浆药物按恒定的速率（量）进行消除。多数情况下是药量过大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为：dC/dt=-kC0=-k0积分得t=C0-k0t，t=当：Ct=1/2C0时t=t1/2t1/2=k0为等差差值，是机体消除药物的最大速度。,C0Ct,k0,0.5C0,k0,零级速率过程的特点1.血浆药物按恒定的速度（量）进行消除（恒量消除），其消除速度与血浆浓度无关；2.t1/2不恒定（依赖剂量的t1/2）；3.停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度而定。4.重复给药，血浆药物浓度超比例地增加，非常容易引起蓄积中毒。,包括零级和一级速率过程在内的混合型消除过程。该消除过程在高浓度时为零级过程;低浓度时为一级过程。,米-曼速率过程,？,思考,某一催眠药（在体内按一级速率消除），t1/2为1h，一次给药后，血浆药物浓度为100mg/L，患者立即入睡，当病人醒来时，血中浓度12.5mg/L，请问其睡了几个小时？如果剂量增加一倍能多睡几个小时？,100mg,50mg,25mg,1h,12.5mg,1h,1h,200mg,100mg,50mg,1h,25mg,1h,1h,1h,12.5mg,三、药代动力学基本参数,（一）速率常数,ke：一级消除速率常数k0：零级消除速率常数,（二）消除半衰期（half-life，t1/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间。,t1/2=,ke,0.693,0.5C0,k0,t1/2=,一级速率消除半衰期,零级速率消除半衰期,药物消除半衰期的意义：1.反映机体消除药物的能力与药物消除的快慢；2.预测连续用药达到Css的时间；3.预测停药后药物的消除时间；4.确定合适的给药间隔时间。,（三）表观分布容积（Vd）当分布达到平衡时，药物在体内以相同于血浆浓度分布时所需体液的容积。即体内药量（A）与血浆药物浓度（C）之比。Vd=单位：L或L/kg,A（mg）,C0（mg/L）,如：A药：体内药量600g，血药浓度3g/L，Vd=600/3=200LB药：体内药量600g，血药浓度120g/L，Vd=600/120=5L（Vd）的生理意义及应用：1.用来估算血容量及体液量；2.反应药物分布的广泛性或与组织结合的程度；3.根据药物分布容积调整剂量。,（四）清除率（clearance，CL）,CL=t1/2=ke=所以CL=keVd单位：mlh-1总清除率Cls=Cl肝Cl肾Cl其他,t1/2,0.693Vd,机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。,（五）血药浓度-时间曲线下面积曲线下面积(AUC，areaunderthecurve)：血药浓度随时间变化的积分值；代表药物被吸收的总量。,一、一次给药的药时曲线下面积,药-时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。峰浓度（Cmax）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间（Tmax）：用药后达到药峰浓度的时间。,t,Cmax,Tmax,血药浓度(mg/L),药-时曲线,时间,代谢排泄相,Cmax,潜伏期,持续期,残留期,MTC,MEC,Tmax,血药浓度(mg/L),吸收分布相,二、多次给药的稳态血浆浓度（非血管给药）,多次给药的时-量曲线（Css.max：峰浓度；Css.min：谷浓度）,二、多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）,C,t,稳态血浆浓度（Css）,规则重复给药，经过一定时间（45个t