第18章解热镇痛药课件.ppt

解热镇痛抗炎药是一类化学结构不同，但都可抑制体内前列腺素（PG）合成，具有解热、镇痛和消炎抗风湿作用的药物。由于其特殊抗炎作用，为了与糖皮质激素（甾体）抗炎药区别，又称为非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）,第十八章解热镇痛抗炎药与抗痛风药,第一节解热镇痛抗炎药,磷脂酶A2(phospholipase,PLA2),花生四烯酸,非甾体类抗炎药,NSAIDs的分类,水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚吡唑酮类保泰松吲哚乙酸类吲哚美辛邻氨基苯甲酸类氯芬那酸芳基烷酸类布洛芬其他吡罗昔康、塞来昔布,环氧酶的两个同工酶（COX-1与COX-2）的比较,COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。,COX-1和COX-2的特性,NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示,NSAIDs的抑制作用,COX-1,COX-2,生理性PGs合成减少,致炎性PGs合成减少,结构酶生理作用,诱导酶，致炎作用,解热、镇痛、抗炎等作用,不良反应,1解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗪不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）,解热镇痛抗炎药共同药理作用,2镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。,组织损伤,局部产生致痛物质PGs、5-HT、缓激肽、组胺,痛觉感受,PG增敏作用,3抗炎作用PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。,炎症时,局部血管扩张，血流加速，血流量明显增加，导致红、热；血管扩张，通透性增大，血液成分局部渗出导致水肿；炎症细胞（如白细胞）渗出，释放炎症介质如PGs、缓激肽、LTs、5-HT、组胺等，引起疼痛。产生“红、肿、热、痛”。,炎症的过程,致炎剂扩张血管增加白细胞趋化性外，增敏作用缓激肽、组胺、5-HT和LTs等,PGs在炎症中的作用,炎症局部产生PG,用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。苯胺类（如对乙酰氨基酚）无该作用,药动学易从胃和小肠上部吸收；用量少于1g时，按一级动力学消除;用量大于1g时，按零级动力学消除；服用过多，碳酸氢钠碱化尿液加速排泄,乙酰水杨酸（Acetylsalicylicacid）阿司匹林（Aspirin）,一、水杨酸类,1解热镇痛用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热病人的轻、中度疼痛。2抗炎抗风湿大剂量（3-4g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，是临床首选药之一。,药理作用及临床应用,3抗血栓形成小剂量（4050mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）,其机理：小剂量抑制血小板中的血栓素A2合成酶，减少TXA2的生成，产生抗血栓作用。大剂量抑制血管内皮PG合成酶，减少PGI2的生成，促进血小板聚集和血栓形成。,作用血小板示意图,膜磷脂,环内过氧化物,小量阿司匹林,大量阿司匹林,PGI2,血小板聚集,TXA2,花生四烯酸,抗血小板聚集,(血管)COX(血小板),4其他长期并规律性服用阿司匹林降低结肠癌风险；最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。,作用机制,不良反应1胃肠道反应2凝血障碍3过敏反应4水杨酸反应阿司匹林哮喘6瑞夷(Reye)综合征,NSAIDs对脂氧酶的影响,阿司匹林哮喘,当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。,前列腺素PGs生物合成减少,花生四烯酸AA,白三烯LTs的生成增多,COX,LOX,NSAIDs制作用,作用特点：具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。,对乙酰氨基酚（Acetaminophen）扑热息痛（Paracetamol）,二、苯胺类,保泰松（Phenylbutazone）作用特点：消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，不良反应多，已少用。,三、吡唑酮类,Phenylbutazone,吲哚美辛（Indomethacin,消炎痛）作用特点：本品1963年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。,四、吲哚乙酸类,五、邻氨基苯甲酸酸类,双氯芬酸（diclofenac）作用特点可在关节液蓄积，药理作用比阿司匹林强26-50倍，主要用于风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎等。,六、芳基烷酸类,布洛芬（Ibuprofen）作用特点具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。主要用于风湿及类风湿性关节炎。,美洛昔康（Meloxicam）作用特点：美洛昔康对COX-2具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小，用于风湿和类风湿关节炎。尼美舒利(Nimesulide)作用特点：是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。,七、其他,2004年9月30日美国默克公司（Merck&Co.Inc.）将宣布撤回其畅销的关节炎药物Vioxx（rofecoxib），原因是一项试验显示，在服用该药18个月后，患者心脏病发作和中风的风险加大。公司称决定召回这种年销售收入达到25亿美元的药物。Vioxx于1999年上市，是默克公司最畅销产品之一。消息传出后，默克股票本周四收盘重挫12.07美元至33美元，跌幅达26.8%，撤回Vioxx对默克是一个沉重打击。Celebrex(celecoxib)辉瑞制药有限公司（PfizerInc.）,八、解热镇痛药复方制剂,青藤碱(sinomenine),从青风藤中提出的生物碱单体，有较强的抗炎镇痛作用及免疫抑制作用。治疗RA、OA等自身免疫性疾病及器官移植,雷公藤总苷(terygiumwilfordiimultiglycoside，TWM),具有抗炎作用和免疫抑制作用。风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾脏疾病（肾炎、肾病综合征、肾小球疾病等）、其他疾病（重