第13章 抗癫痫药和抗惊厥药.ppt

2020/5/28,第十三章抗癫痫药和抗惊厥药,癫痫（epilepsy）:大脑神经元异常放电，向周围扩散，所引起短暂中枢神经系统功能失常,慢性脑部疾病癫痫属神经科常见疾病，发病率较高临床表现：突发、短暂、反复发作；运动、感觉、意识、行为和自主神经等不同程度的障碍。,2020/5/28,病理基础：大脑皮质病灶神经元的异常放电。脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。原发性：（病因未明）继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤所致。,2020/5/28,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,药物作用,抑制放电,稳定膜、抑制放电扩散（主要的）,2020/5/28,1部分性发作,仅限于一侧大脑的某一部分。单纯部分性发作又称局灶性癫痫。多无意识障碍：运动症状，如口角、眼睑、手指和足趾等局部重复动作；特殊感觉症状，如麻木感、针刺感和幻觉等；自主神经症状；精神症状。,2020/5/28,复杂部分性发作又称精神运动性发作，伴有意识障碍，即对环境接触不良，对别人言语无反应，做出无意识动作和搓手、抚面等，事后不能回忆。部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作，又称为先兆。,2020/5/28,2全身性发作,两侧大脑半球自开始同时受累，意识障碍。失神性发作:以意识障碍为主。典型发作（小发作）：意识丧失，突然发生和突然停止，一次发作持续530s，清醒后对发作无记忆。非典型发作：意识障碍的发生和休止比典型者缓慢；肌张力改变则较明显。,2020/5/28,强直阵挛性发作(大发作)，意识丧失和全身强直性,最后阵挛性抽搐.开始到恢复510min。癫痫持续状态：一次发作持续30min以上或连续多次发作，发作间期意识或神经功能未恢复至通常水平。肌阵挛性发作：突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于面部、躯干或者肢体。,2020/5/28,TheEEGinseizureofEpilepsy,2020/5/28,第一节抗癫痫药,抗癫痫药（antiepilepticdrugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。,2020/5/28,苯妥英纳(phenytoinsodium)大仑丁(dilantin)*,1.起效慢,po约12h达峰浓,514d达稳态。2、个体差异大，吸收慢不规则，不同制剂生物利用度显著不同。肝药酶诱导剂3、治疗量，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同）过量,致兴奋，不影响学习工作、智力发育。4、60%70%经肝药酶代谢为无活性衍生物10g/ml,零级动力学消除，t1/2约2060h。20g/ml眼球震颤30g/ml小脑前庭系统功能障碍(共济失调)40g/ml可引起精神改变。50g/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷,2020/5/28,4.造血系统反应:药后13周巨幼细胞性贫血：抑制二氢叶酸还原酶叶酸吸收及代谢障碍，补充甲酰四氢叶酸过敏反应：皮疹亦较常见。粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。应定期作血常规和肝功能检查。5.其他偶见男性乳房增大、女性多毛、皮疹等。妊娠早期用药偶致畸胎。静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电图监护下进行。,2020/5/28,药物相互作用苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物代谢而降低药效。卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度，苯妥英钠也能降低卡马西平的血浓度。,2020/5/28,苯巴比妥*,药理作用镇静、催眠、抗颠痫降低病灶内细胞膜兴奋性,抑制病灶异常高频放电提高病灶周围正常组织的兴奋阈值,限制癫痫病灶异常放电的扩散作用于GABAA受体，增加Cl-电导，使膜超极化，降低兴奋性；还可减少兴奋性递质的释放。为癫痫强直阵挛性发作首选药之一,另外对复杂部分性发作也有效。,2020/5/28,卡马西平（carbamazepine）酰胺咪嗪*,1.对癫痫复杂部分性发作首选药；对癫痫强直阵挛性发作和单纯部分性发作也有一定疗效。主要抑制神经细胞膜对Na+的通透性。2.外周神经痛如三叉神经痛和舌咽神经痛，其疗效优于苯妥英钠。3.对防治躁狂抑郁有一定疗效。,2020/5/28,不良反应,用药早期可出现多种不良反应，如头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应。但一般并不严重，不须中断治疗，一周左右逐渐消退。少见而严重:包括骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞、血小板减少）。,2020/5/28,丙戊酸钠sodiumvalproate*,失神性发作疗效最好（首选之一）,强于乙琥胺。强直阵挛性发作和难治性癫痫也有一定疗效。抑制电压敏感性Na+通道抑制GABA转氨酶活性(代谢），增强谷氨酸脱羧酶活性（合成），脑内GABA含量增高。不良反应轻微而短暂,治疗早期多见恶心、呕吐、嗜睡、震颤和脱发等。严重毒性为肝脏损害，肝脏毒性，一般不做首选。用药期间定期检查肝功能。,2020/5/28,乙琥胺ehosuximide*,仅对失神发作有效,为首选药。选择性阻滞丘脑神经元T型Ca2+通道有关。常见副作用为嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心呕吐等。偶见嗜酸性白细胞减少和粒细胞缺乏症。,2020/5/28,奥卡西平,为卡马西平的10-酮基的结构类似物，为前体药物，在体内代谢为有活性的10-羟基代谢物。与阻断电压依赖钠通道有关，稳定细胞膜抑制放电，降低突触传递的兴奋性，还可使钾内流增加疗效与卡马西平类似，不良反应较少。,2020/5/28,加巴喷丁gabapentin,抗癫痫机制可能与改变GABA代谢有关。主要用于癫痫单纯部分性和复杂部分性发作。不良反应有嗜睡、头晕、运动失调和疲劳等。,2020/5/28,拉莫三嗪lamotrigine阻断Na+通道，并减少谷氨酸的释放。癫痫单纯部分性、复杂部分性及失神性发作。托吡酯topiramate（妥泰）阻断状态依赖性钠通道，提高GABA激活GABAA受体的频率，从而加强GABA诱导氯离子内流的能力，表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用，用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分癫痫发作的辅助治疗。,2020/5/28,非氨酯felbamate提高惊厥阈，单用或合用治疗部分性癫痫发作，也可合并用药治疗失神性发作和强直阵挛性发作。氨己烯酸vigabatrin该药抑制GABA转氨酶，使脑内GABA浓度增高。临床用于复杂性部分性发作、婴儿痉挛，West综合征。,2020/5/28,抗痫灵antiepilepsirin机制可能与升高脑内5-HT含量有关，可促进5-HT合成和释放。广谱抗癫痫药，对各型癫痫均有不同程度的疗效，主要对强直阵挛性发作效果好。发挥作用时不产生精神抑制。,2020/5/28,苯二氮卓类,氯硝西泮:用于各型癫痫,特别是癫痫失神性发作和肌阵挛性发作。地西泮:癫痫持续状态首选药。硝西泮:失神性发作(小发作）。氯巴占（clobazam，氧异西泮）抗癫痫谱较广，可用于对其他抗癫痫药无效的各种癫痫发作，尤其对失神性发作和肌阵挛性发作疗效突出。,2020/5/28,抗癫痫药物应用的一般原则一、正确选药正确选药来源于正确诊断。临床类型（症状特点、脑电图）大发作苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等癫痫持续状态地西泮首选（iv）精神运动性发作卡马西平、苯妥英钠等小发作乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等,2020/5/28,二、长期、规律用药抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。,2020/5/28,三、剂量个体化抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。四、关于停药换药癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。,2020/5/28,第二节抗惊厥药惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩小儿高热、破伤风、癫痫大发作、癫痫持续状态、子痫和中枢兴奋药中毒等常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西泮（iv）,2020/5/28,硫酸镁（magnesiumsulfate）,特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。镁离子(Mg2+):细胞内重要的阳离子,是磷酸盐转移酶和需要ATP参加的酶的辅基或激活剂。体内的镁约50%以难溶形式存在于骨中,5%以Mg2+存在于细胞内。,2020/5/28,药理作用与临床应用,1口服下泻利胆2注射1）中枢神经系统:镇静和抗惊厥作用,与增加细胞外液Mg2+有关。2）抗惊厥作用:箭毒样骨骼肌松弛作用。3）心血管系统:血管扩张,血压下降,主要用于高血压危象。3局部外用50%高渗溶液湿敷消炎消肿。,2020/5/28,机制,1.抑制中枢神经的作用2.Mg2+与Ca2+性质相似，可特异性地竞争Ca2+结合部位，抑制ACh释放，降低ACh致运动终板去极化作用和降低骨骼肌的兴奋性,从而阻断神经肌肉接头的传递过程。过量可引起呼吸抑制、腱反射消失、心脏抑制、血压骤降甚至死亡。静脉缓慢注射氯化钙可立即消除Mg2+的作用。,2020/5/28,苯妥英钠,苯巴比妥,乙琥胺,地西泮,卡马西平,丙戊酸钠,机