第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药.ppt

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药(抗帕金森病和抗阿尔次海默病药),定义:CNS退性改变是指慢性进行性CNS退行性变性而产生的疾病的总称.:帕金森病(PD)阿尔次海默病(AD)亨廷顿病(HD)肌萎缩側索硬化症(ALS),病因及病机,1.兴奋毒性假说:兴奋递质释放-激活钙通道-钙超负荷-C死亡2.细胞凋亡假说:特殊因子缺乏-基因改变-细胞凋亡蛋白激活-C死亡3.氧化应激假说:线粒体氧自由基增加-攻击酶.C膜.DNA-C死亡,第二节抗帕金森病药,帕金森病（parkinsonsdisease，PD）又称震颤麻痹，是一种由遗传、感染和中毒等原因引起的慢性进行性中枢神经系统退变疾病。常见症状为震颤、共济失调、运动迟缓（困难）、肌肉强直。分为原发性疾病，病因尚不完全清楚，可能与遗传因素有关。继发性疾病，系脑动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物（抗精神病药、氰化物、CO、Mn）中毒等所致，出现类似帕金森病的症状.总称帕金森综合征（parkinsonism）。,帕金森病主要病因机制,主要病变在锥体外系黑质-纹状体神经通路(多巴胺学说)已知：黑质中多巴胺能神经元发出上行性纤维到纹状体（尾核及壳核），与纹状体神经元形成突触，释放多巴胺（DA）递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用（抑制性递质）。纹状体内有乙酰胆碱能神经元释放乙酰胆碱递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用（兴奋性递质）。相互拮抗，共同作用于脊髓前角运动神经元，参与运动功能调节。,帕金森病主要病变,帕金森病是由于黑质中多巴胺神经元变性，数目减少，多巴胺能神经功能低下而胆碱能神经功能相对亢进，从而产生肌张力增高等一系列临床症状。震颤、共济失调、运动迟缓（困难）、肌肉强直。,抗帕金森病药,分为:1.中枢拟多巴胺类药2.中枢抗胆碱药控制或缓解症状，改变患者的预后，减少并发症，提高生活质量及延长寿命，但不能根治。另抗自由基、干C移植、基因干预等方法。,一、中枢拟多巴胺类药,分为4类：多巴胺前体药物(如左旋多巴)。左旋多巴的增效药（如外周脱羧酶抑制药卡比多巴、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制药司来吉兰、儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制药硝替卡朋）。多巴胺能神经促释剂（金刚烷胺）多巴胺受体激动药(如溴隐亭等)。,（一）多巴胺前体药,左旋多巴（levodopa，L-多巴）【体内过程】左旋多巴口服吸收迅速，约0.52h血药浓度达峰值，大部分（95%以上）在肝和胃肠黏膜被外周多巴脱羧酶脱羧，转变成多巴胺，不易透过血脑屏障，在外周引起不良反应；仅有少量（1%）进入中枢神经系统，在脑内脱羧转变为多巴胺，发挥中枢作用，因此显效较慢。若同时服用外周脱羧酶抑制剂，可使进入中枢的左旋多巴增多，提高疗效，减轻外周不良反应。,【药理作用和临床应用】,1治疗帕金森病:其特点为：显效慢，服药23周开始起效，16个月以上才获得最大的疗效，疗程超过3个月，50%的患者获得较好疗效；疗程1年以上，疗效达75%。但35年疗效下降。对轻症及年轻患者疗效较重症及老年患者为好。改善肌肉强直、运动困难效果较改善肌肉震颤效果好。但对痴呆症效果差.对吩噻嗪类抗精神失常药所引起的帕金森综合征无效.2治疗肝昏迷:替代假性递质,【不良反应】,均与左旋多巴转变成多巴胺有关。1胃肠反应2心血管反应3神经系统反应运动过多症（不自主异常运动）症状波动和开关现象（on-offphenomenon）4精神障碍,【药物相互作用】,维生素B6为多巴脱羧酶的辅基，可增强外周脱羧酶活性，产生外周副作用。抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，故能拮抗左旋多巴的中枢作用。利血平能耗竭中枢多巴胺，甚至引起震颤麻痹综合征，使左旋多巴作用失效。非选择性MAO抑制剂能抑制DA在外周的代谢，使NA堆积，引起血压升高，甚至发生高血压危象。,（一）左旋多巴的增效剂,1外周多巴脱羧酶抑制药卡比多巴（-甲基多巴肼）不易通过血脑屏障。与左旋多巴合用不仅能使循环中左旋多巴含量增高510倍，有效剂量减少75%，临床疗效提高50%，而且也可减轻外周副作用。与左旋多巴以110的剂量比例配伍，制成复方制剂称信尼麦，作为治疗帕金森病的首选药。,同类药,苄丝肼（benserazide）作用与卡比多巴相似，它与左旋多巴按14剂量比例制成复方制剂为美多巴（madopar）。,2选择性单胺氧化酶B抑制药,司来吉兰（selegiline）是选择性较高的MAO-B抑制剂，在脑内抑制纹状体中的多巴胺代谢，使纹状体中多巴胺增多，是治疗帕金森病的辅助药与左旋多巴合用减少后者剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。合用可缓解症状,延长患者寿命且为神经保护剂（DATATOP方案）,3儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制药,硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tocapone）、恩他卡朋（entacapone）硝替卡朋只抑制外周COMT，增加L-多巴生物利用度，使纹状体中L-多巴和DA增加。托卡朋、安托卡朋则能延长L-多巴半衰期，稳定血药浓度，使更多的L-多巴进入脑组织，尤其适用于伴有症状波动的患者。托卡朋是唯一同时抑制外周和中枢COMT的药，有肝损伤。,（三）多巴胺能神经促释药,金刚烷胺（amantadine）其特点为见效快而维持时间短抗帕金森病机制为：主要促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放多巴胺递质。抑制多巴胺的再摄取，使突触间隙中多巴胺递质增高。直接激动多巴胺受体。有较弱的中枢抗胆碱作用。可能还与拮抗NMDAR有关,（四）多巴胺受体激动剂,溴隐亭（bromocriptine）。1.选择性激动黑质-纹状体通路的DA受体，对外周多巴胺受体作用弱，临床主要用于治疗帕金森病。2.可激动结节-漏斗部位多巴胺受体，抑制催乳素和生长激素的释放，用于产后回乳、催乳素分泌过高引起的闭经及溢乳；也可治疗垂体瘤伴有的肢端肥大症。,利舒脲（利修来得lisuride）,强效D2R激动药优点是改善运动功能障碍，减少L-多巴所致的异常运动和开关现象,培高利特（pergolide）作用强于利修来得罗匹尼罗（ropinirole）、普拉克索（pramipexole）均为新型DA受体激动药，选择性激动D2受体，对D1受体几无作用逐渐作为帕金森病的早期治疗药，但可触发某些患者突然昏睡，驾驶员和机械操作者需警惕。,二、中枢胆碱受体阻断药,苯海索（trihexyphenidyl，安坦）临床主要用于不能耐受或禁用左旋多巴的患者。疗效不及左旋多巴，与之合用可提高疗效。其特点为：对轻症者效果好。对肌颤疗效好，对流涎、多汗及情感抑郁也可使之好转，但对肌肉强直、运动困难效果差。对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。有可能加重PD病人的痴呆症状（少用）,同类药,丙环定（procyclidine，开马君）其药理作用、临床应用及不良反应与苯海索相似。布地品（budioine）除有抗胆碱作用外，尚有调节多巴胺和5-HT的作用，对震颤效果好，疗效优于苯海索。,第二节治疗AD的药,定义:AD为原发性老年痴呆症,以进性认知障碍和记忆损伤为主的CNS退性疾病.表现:记忆力,判断力,抽象思维等丧失病变:脑组织萎缩,特别是海马,前脑基底神经元的脱失.病理:细胞外淀粉样蛋白沉淀;神经元内纤维缠结.-与凋亡和炎症有关治疗:以增强中枢胆碱能神经功能较为肯定,一.胆碱酯酶抑制药,第一代可逆性AChE抑制药他克林(Tacrine)【药理作用】可逆性AChE抑制药;可激动M受体还可脑组织对GS的利用【不良反应】肝毒性和胃肠道反应,第二代可逆性AChE抑制药,多奈哌齐(donepezil)与他克林相比选择性高.外周不良反应少.耐受性好.用于轻度至中度AD患者利斯的明(rivastigmine)安全.不良反应少.耐受性好.尤其适用于心脏.