第七章 Meta 分析在循证医学实践中的应用.ppt

第七章Meta分析在循证医学实践中的应用,中西医结合基础研究室,教授,目录,一、概述二、Meta分析的定义三、Meta分析的统计目的四、Meta分析的统计过程五、分类变量的实例分析六、数值变量的实例分析七、有关Meta分析的讨论八、Meta分析的软件九、Meta分析的操作过程,20世纪60年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个独立研究的统计量进行合并的报道。76年GVGlass首先将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称为“Meta-Analysis”。,一、概述,80年代末该方法传入我国，中文译名有荟萃分析，二次分析、汇总分析、集成分析等。但无论何种中文译名都有不足之处。因此，很多学者建议仍然使用“Meta分析”这一名称。,一、概述,Meta-Analysisisasystematicreviewthatusesquantitativemethodstosummarizetheresults.Meta分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价。Evidence-BasedMedicine-DavidSackett等，第247页的定义,二、Meta分析的定义,Meta-Analysisisstatisticaltechniqueforassemblingtheresultsofseveralstudiesinareviewintoasinglenumericalestimate.Meta分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个单独数字估计的统计学方法。TheCochraneLibrary第3页的定义。,二、Meta分析的定义,三、Meta分析的统计目的,实例一,女童掌骨皮质厚度的11个研究,实例二,在医学研究中，传统的文献综述在处理同一问题的多个结果报道时，通常是平等（等权重方法）对待每个研究结果而得出结论。这种文献综述一般不进行文献评价，也不考虑文献的质量，主要是以某类结果文献数量的多少得出结论。,传统文献综述的特点,传统文献评价的结果必然存在两个问题：一是多个研究的质量不相同；二是各个研究的样本含量的大小（权重）不相等。因此，传统文献综述的方法很难保证研究结果的真实性、可靠性和科学性，尤其当多个研究的结果不一致时，让人容易产生困惑或误解。,传统文献综述的主要问题,对多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析，以达到增大样本含量，提高检验效能的目的，尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计学意义时，采用Meta分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。,Meta分析的统计目的,在系统评价（systematicreview）中，当数据资料适合使用Meta分析时，用Meta分析可以克服传统文献综述的两大问题，其分析结果的可靠性更高；当数据资料不适合做Meta分析时，系统评价只能解决文献评价的问题，不能解决样本含量的问题，因此，对其分析结论应慎重。,Meta分析与系统评价（一）,没有按系统评价标准实施严格文献评价的Meta分析结果，其纳入文献的质量及同质性未必达到了合并统计量的条件。因此，这类研究即使用了Meta分析也不一定是系统评价的研究，更难说是高质量的研究。,Meta分析与系统评价（二）,四、Meta分析的统计分析过程,1.计算每个研究的效应量及方差2.计算每个研究效应量的权重3.计算合并效应量4.异质性检验5.合并效应量的可信区间6.合并效应量的检验,Meta分析计算的主要步骤：,1单个研究的统计量,根据资料类型选择单个研究的统计量di：(1)分类变量可选择的统计量比值比，OR(oddsratio)相对危险度，RR(relativeRisk)率差（绝对危险度），RD（ratedifference）(2)数值变量可选择的统计量加权均数差(WMD)即为两均数的差值标准化均数差(SMD)即两均数的差值再除以合并标准差的商。用于描述单个研究的实验结果，其结果解释与常规统计描述指标相同。,2单个研究的方差,根据资料类型选择单个研究的统计量di的方差Var(di)单个研究统计量di的计算方法确定后，其方差的计算方法也随之确定。方差可用于可信区间和假设检验的计算。,3异质性检验与异质性分析,按统计原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之，则不能。因此，Meta分析过程需要对多个研究的结果进行异质性分析，尽可能地消除导致异质的原因，使之达到同质。,异质性检验,异质性检验(testsforheterogeneity)又称同质性检验(testsforhomogeneity）用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性(同质性)。,若异质性检验检验结果为P0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型(fixedeffectmodel)；若多个研究结果为P0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型(randomeffectmodel)。,异质性检验,I2（I?）及计算,在Revman4.2及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即I2（I?）。其计算公式如下：,式中的Q为异质性检验的卡方值2，K为纳入Meta分析的研究个数。,I2（I?）的意义,在Revman中，I2是一个衡量多个研究间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由研究间所致的变异（而非抽样误差所引起的变异）占总变异的百分比。在Cochrane系统评价中，只要I2不大于70%，其异质性可以接受。,异质性分析与处理的方法,当异质性检验出现P0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同。由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析(subgroupanalysis)、Breslow-Day法和回归近似法。,亚组分析(subgroupanalysis),根据Cochrane系统评价要求，而在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述。也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明。此外，在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析。,4多个实验效应的合并,将多个独立研究的结果合并（或汇总）成某个单一的效应量（effectsize）或效应尺度（effectmagnitude），即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应。,合并统计量的计算,当多个独立研究的例数不等时，它们的综合效应不等于这多个单独效应的平均数。如三个均数的总均数不等于这三个均数之和除以3。所以，怎样合理的对多个独立研究效应进行合并，是Meta分析统计过程的主要问题之一。,合并统计量的两种统计模型,固定效应模型(fixedeffectmodel)：若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用，可使用固定效应模型。随机效应模型(randomeffectmodel)：若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可考虑使用随机效应模型。,（1）分类变量(category,dichotomous),固定效应模型，指标RR、OR(1)standardoddsratio法(2)Mantel-Haenzel法(3)Peto法随机效应模型，指标RR、OR如:DerSimonian&Laird(D-L)法,（2）数值变量(continuous),固定效应模型(1)WMD，加权均数差法(WeightedMeanDifference)(2)SMD，标准化均数差法(StandardisedMeanDifference)随机效应模型，D-L法,常用Meta分析方法一览表,关于随机效应模型,随机效应模型一种对异质性资料进行Meta分析的方法，但是，该法不能控制混杂、也不能校正偏倚或消除产生异质性的原因。目前，随机效应模型多采用D-L法（DerSimonian&Laird法）。,关于随机效应模型,D-L法是通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性，而这种处理存在着较大风险。通常小样本资料往往质量较差，偏倚较大，而大样本资料往往质量较好，偏倚较小。因此，经随机效应模型处理的结果，可能削弱了质量好的大样本信息，增大了质量差的小样本信息，故应谨慎使用随机效应模型，对其结论也应当较为委婉。,5、合并效应量的检验,用假设检验(hypothesistest)的方法检验多个独立研究的总效应量（效应尺度）是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同。两种方法：u检验（Ztest）卡方检验（Chisquaretest）,根据z或(u)值或卡方值得到该统计量下概率（P）值。若P0.05，多个研究的合并效应量有统计学意义；若P0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义。,5、合并效应量的检验,6、合并效应量的可信区间,可信区间(confidenceinterval，CI)是按一定的概率估计总体参数(总体均数、总体率)所在的范围(区间)，如：95%的CI，是指总体参数在该范围(区间)的可能性为95%。可信区间主要用于估计总体参数和假设检验。,在Meta分析中，常用可信区间进行假设检验，95%的可信区间与为0.05的假设检验等价，99%的可信区间与为0.01的假设检验等价。此外，森林图即是根据各个独立研究的95%可信区间及合并效应量的的95%可信区间绘制的。,6、合并效应量的可信区间,OR与RR的可信区间,若选择OR或RR为合并统计量时，其95%的可信区间与假设检验的关系如下：若其95%CI包含了1，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P0.05，即合并效应量有统计学意义。,五、分类变量的实例分析,单个分类变量的研究数据,分类变量(category,dichotomous)的单个研究的统计量di，可选择OR、RR或RD，四格表数据如下表,K研究的分类变量资料整理,实例一,OR和RR的森林图,OR和RR的森林图(forestplots)，无效线竖线的横轴尺度为1，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为OR值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95%可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。,例一的Revman.2.7森林图(M-H法),例一的Revman.2.7森林图(Peto法),漏斗图及用途,漏斗图（funnelplots）最初是用每个研究的处理效应估计值为X轴，样本含量的大小为Y轴的简单散点图（scatterplots）。对处理效应的估计，其准确性是随样本含量的增加而增加，小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；大样本研究的效应估计值分布范围较窄，当没有发表偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”。,RevMan中的漏斗图,在RevMan软件中，漏斗图是采用OR或RR对数值（logOR或logRR）为横坐标，OR或RR对数值标准误的倒数1/SE(logRR)为纵坐标绘制的，然后，以真数标明横坐标的标尺，而以SE(logRR)标明纵坐标的标尺。,漏斗图的用途,漏斗图主要用于观察某个系统评价或Meta分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因。,漏斗图不对称的主要原因,导致漏斗图不对称的主要原因有：选择性偏倚（Selectionbias）发表偏倚（Publicationbias）语言偏倚（Languagebias）引用偏倚（Citationbias）重复发表偏倚（Multiplepublicationbias）等等,例一的Revman.2.7漏斗图（FunnelPlot）,六、数值变量的实例分析,单个数值变量的研究数据,数值变量(continuous)的单个研究的统计量di，可选择WMD和SMD法，单个研究的数据如下表,K研究的数值变量资料整理,女童掌骨皮质厚度的11个研究,实例二,1、单个效应量及方差计算,目前，数值资料的单个研究，主要使用加权均数差WMD和标准化均数差SMD来描述其效应量。,WMD和SMD的森林图,WMD和SMD的森林图，无效线竖线的横轴尺度为0，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为WMD或SMD值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95%可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。,例二的Revman.2.7森林图(WMD法),例二的Revman.2.7森林图(SMD法),例二的Revman.2.7漏斗图（FunnelPlot）,目前，Meta分析的统计方法尚不够完善，还不能满足各种资料和设计方法合并需要，如多个均数比较、等级资料比较时，仍无成熟的Meta分析方法。此外，对Meta分析的争论也较多，如：对固定与随机效应模型的争论、权重(W)计算的不同方法等。,七、有关Meta分析的讨论,虽然，这些讨论不影响它在临床医学中的应用，但是也提示我们，循证医学研究和实践工作不但需要有很好的临床医学知识，而且也需要有良好的临床流行病学、生物统计学、甚至卫生经济学的基础知识。,七、有关Meta分析的讨论,ReviewManager(Revman)：该软件是国际Cochrane协作网系统评价的标准化专用软件，其中包含了Cochrane系统评价的各项功能，也包括该组织推荐的各种Meta分析功能，具有操作简单、结果直观的特点。该软件是一个免费软件，用户可在如下网址免费下载：http:/www.cc-,八、Meta分析的软件,九、Meta分析的操作过程,1、简介2、建立新的题目名（Title）3、建立封面（Coversheet）4、撰写系统评价正文(TextofReview)5、建立数据表格（Tables）6、数据的分析（Analyses）7、分析结果的输出,1、简介,ReviewManager（简称RevMan）是国际Cochrane协作网为系统评价（systematicreview）工作者所提供的专用软件，是Cochrane系统评价的一体化、标准化软件。下载地址：http:/www.cochrane.es/Download/Files/revman.htm/software/revman.htmhttp:/www.cc-,1、简介,ReviewManager软件中所提供的Meta分析，包括了分类变量（categoricaloutcomes，分类资料、计数资料）和连续性变量（continuousoutcomes，数值资料、计量资料）的Meta分析两种资料类型又分别提供了两种统计分析模型，即固定效应模型（fixedeffectmodel）和随机效应模型（randomeffectmodel）。该软件的统计分析功能具有操作简单、结果直观的特点，是目前Meta分析专用软件中较成熟的软件之一。,Meta分析的基本步骤如下,(1)明确简洁地提出需要解决的问题。(2)制定检索策略，全面广泛地收集随机对照试验。(3)确定纳入和排除标准，剔除不符合要求的文献。(4)各纳入试验的质量评估和特征描述。(5)资料选择和提取。,Meta分析的基本步骤如下,(6)统计学处理a异质性检验(齐性检验)；b统计合并效应量(加权合并，计算效应尺度及95的置信区间)并进行统计推断；c图示单个试验的结果和合并后的结果；d敏感性分析；e通过“失安全数”的计算或采用“倒漏斗图”了解潜在的发表偏倚。,Meta分析的基本步骤如下,(7)结果解释、作出结论及评价。(8)维护和更新资料。,2、建立新的题目名（Title）,启动ReviewManager软件后，在“Treeview”的树枝状窗口中，用鼠标单击图标，再从快捷菜单中（或从右键菜单中）选“Add”，这时系统在“Review”图标下建立了一个“Newreview”分支，同时产生“Title(Newreview)”对话框，如图-1所示。,2、建立新的题目名（Title）,图1ReviewManager主界面及“Title(Newreview)”对话框,2、建立新的题目名（Title）,以阿斯匹林（aspirin）预防心肌梗死的研究资料为例。在“Title(Newreview)”对话框中，按以下步骤逐步输入在“Title”信息框中输入研究的名称，如本例输入“aspirinformiocardialinfarction”；在“Reviewno”信息框中输入系统评价号，如本例输入“0010”；在“Status”三个圆钮中选择，一般情况可选择“Protocol”或“Fullreview”；,2、建立新的题目名（Title）,在“Datenextstageexpected”信息框中输入预期完成的日期；选择“Save”（保存）按钮；在“Title(Newreview)”对话框中，按“Close”，关闭该对话框，返回“Treeview”窗口。这时系统在“Review”图标下的“Newreview”分支，变成了用户定义分支名，如本例为“aspirinformiocardialinfarction”,2、建立新的题目名（Title）,在“Treeview”窗口中，用鼠标点击用户定义分支名“aspirinformiocardialinfarction”前的“+”号，可逐级展开其下级分支，如图2所示。,图2“Treeview”窗口中的树枝状结构,2、建立新的题目名（Title）,Coversheet：主要包括该系统评价题目和作者以及支助来源的一些基本的情况。相当于该系统评价的封面。Textofreview：录入系统评价的草案、摘要以及全文。References：该部分提供了被纳入Meta分析的研究和其他参考文献相关信息的储存位置。,2、建立新的题目名（Title）,Tables：各入选研究的数据经处理提取后输入这里的表格以待RevMan软件计算。Figures：显示各文献数据经综合定量合并分析后得出的Meta分析森林图和评价文献发表偏倚的倒漏斗图(funnelplot)等。CommentsandCriticisms：供作者回馈Cochrane系统评价资料库中渎者的评论和进行建设性的评判。,3、建立封面（Coversheet）,在展开的题目名下分支中，双击“Coversheet”，在其五个小分支中，再双击“Reviewers”栏目，出现如图3所示的对话框。,图3“Coversheet”的中“Reviewers”窗口,3、建立封面（Coversheet）,在“Reviewers”对话框中，使用者可逐个编辑和输入其“Contactsreviewer”“Co-reviewers”、“Contribution”内容，完成后单击“Save”存盘，单击“Close”退出返回主窗口。,4、撰写系统评价正文(TextofReview),（1）建立系统评价的正文双击“TextofReview”进入评价正文的撰写，其主要内容有：“Background”背景“Objectives”目的“Criteriaforconsideringstudiesforthisreview”系统评价的纳入标准“Typeofstudies”研究类型,4、撰写系统评价正文(TextofReview),“Searchstrategyforidentificationofstudies”检索策略“Methodsofthereview”系统评价方法“Descriptionofstudies”研究描述等等用户可以在“Revman”中逐步录入相应内容，也可以在“MicrosoftWord”中录入并进行拼写检查后，然后使用复制和粘贴到“TextofReview”的相应项目中来。,4、撰写系统评价正文(TextofReview),（2）建立系统评价的参考文献在“Treeview”窗口中，用鼠标点击用户定义分支名“aspirinformiocardialinfarction”前的“+”号，可逐级展开其下级分支，如图3所示。若用户的目的，仅仅是利用该软件来进行Meta分析，只需按下步骤进行。,4、撰写系统评价正文(TextofReview),图4“Includedstudy”对话框,在“Includedstudy”对话框中，在“StudyID”信息框中输入纳入分析的每一个研究名称及发表的年份（可省略），然后按“OK”，每一次操作只能输入一个研究名称；如FleissJL的资料，共有七个纳入分析的研究，故需要重复该操作七次；纳入分析的七个研究名称输入完毕后如图5所示。,4、撰写系统评价正文(TextofReview),4、撰写系统评价正文(TextofReview),图5纳入分析的七个研究名称,5、建立数据表格（Tables）,（1）定义比较研究的名称展开“Tables”分支，并选择“Tables”的下级分支“Comparisonsanddata”，按“Add”按钮后，系统产生“Comparisons”对话框，如图8所示，在其“Description”信息框中定义分析的总称，如“aspirinvsplacebo”，再按“OK”返回。,5、建立数据表格（Tables）,图8“Comparisons”对话框,5、建立数据表格（Tables）,（2）定义变量类型展开“Comparisonsanddata”分支，选择其下级分支“01aspirinvsplacebo”，再按“Add”按钮，出现“Addoutcome”对话框，如图9所示，在“Addoutcome”对话框中，需要使用者确定分析的数据类型，本例选择“Dichotomous”（分类资料），然后“OK”；,5、建立数据表格（Tables）,图9变量选择对话框,5、建立数据表格（Tables）,（3）定义分析参数在“Dichotomousoutcome”对话框中，有“General”、“Statistical”和“Graph”三个选择卡，用户需要在此卡的“Description”信息框中定义一个分析指标的名称，如“fatality”，还可以在“Grouplabels”信息框中定义需要比较的两组名称，默认名称为“Treatment”和“Control”，“General”选择卡如图10所示。“Statistical”和“Graph”选择卡如图11所示，用户此时可以不定义这两个选卡的内容；,5、建立数据表格（Tables）,图10“Dichotomousoutcome”对话框,5、建立数据表格（Tables）,图11“Dichotomousoutcome”对话框的“Statistical”和“Graph”选卡,5、建立数据表格（Tables）,（4）定义亚组分析用鼠标单击用户在上一步定义的分析指标名称，如单击“Mortality”后，再按“Add”按钮，此时系统出现“Addsub-categoryorstudy”对话框，若用户不用亚组分析，可选择“Study”，若需要做亚组分析可选择“Sub-category”，选择完后按“OK”，见图12。,图12“Addsub-categoryorstudy”对话框，,5、建立数据表格（Tables）,（5）添加单个研究的名称当上一步按“OK”后屏幕出现“Addstudiestodatatables”对话框如图13所示，用户可每次选定一个需要分析的研究名称，然后“Add”，逐一将纳入分析的各研究名称添加到数据表中，最后，屏幕出现数据输入对话框，如图14所示。,5、建立数据表格（Tables）,图13添加单个研究的名称,5、建立数据表格（Tables）,图14数据输入对话框,5、建立数据表格（Tables）,（6）输入分析数据为了较为详细的了解数据输入的和分析的内容，现以FleissJL的研究资料为例，其数据如表1所示，该数据资料在Revman4.2软件中的输入结果见图14所示，当数据输入完毕并检查无错后，可按“Save”存盘并退出数据输入界面。,5、建立数据表格（Tables）,5、建立数据表格（Tables）,图14FleissJL的七个分类变量研究的数据输入,5、数据的分析（Analyses）,用户输入并保存完分析数据后，只要“Analyses”按钮是黑色（而非灰色）按钮时，可用鼠标单击该按钮，即可进行数据分析。单击“Analyses”按钮后，屏幕显示如图15所示分析结果的概括显示“Summary”窗口，此时用户可用鼠标单击分析名称，如本例可单击图15中的“01fatality”前面的灰色小方块符号，也可在“Display”菜单中选择“Detailscreen”即可进入分析结果的详细显示“Detail”界面，如图16所示。,6、数据的分析（Analyses）,图15数据分析的“Summary”窗口,6、数据的分析（Analyses）,图16数据分析的“Detail”窗口,6、数据的分析（Analyses）,（1）Meta分析的结果在数据分析的“Detail”窗口中，详细显示了Meta分析的以下内容：纳入分析的数据和权重（Weight）；可信区间（CI）的图示；Meta分析的固定效应模型（Fixedeffectmodel）或随机效应模型（Randomeffectmodel）的各项指标各个独立研究的比值比（OR）及OR的95%可信区间（95%CI）异质性检验（testforheterogeneity）2值和P值（该例2=9.99，P=0.13）合并效应量OR合并（Total）（该例OR合并=0.89）OR合并的95%可信区间（该例OR合并95%CI=0.840.95）合并效应的检验（Testforoveralleffect）Z值和P值，（该例Z=3.50，P=0.0005）,6、数据的分析（Analyses）,（2）分析参数和显示参数设置若用户对“Detail”窗口中的统计分析结果不满意，可以使用“Statistics”菜单对统计指标进行选择，计数资料的Meta分析有四种指标，即Peto法OR（PetoOddsRatio）、OR（