第20章 肿瘤免疫.ppt

第20章，肿瘤免疫。肿瘤是在各种致癌因素(化学物质、辐射、病毒感染)的作用下，组织细胞中某些生长调节基因发生突变或异常表达的结果。基因突变细胞的异常增殖形成新的有机体。肿瘤免疫学是研究肿瘤抗原、机体免疫功能与肿瘤发生、发展和预后之间的关系。肿瘤免疫应答机制与肿瘤细胞逃避免疫效应：肿瘤免疫诊断和免疫预防的科学肿瘤免疫学理论和实际应用的基础，主要取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原、第一段肿瘤抗原、细胞癌变过程中出现的新抗原和过度表达的抗原物质。第1节肿瘤抗原，1。肿瘤抗原产生的分子机制：1)细胞癌变过程中新蛋白分子的合成；2)糖基化引起的异常蛋白质及其产物；3)由于基因突变或重排引起的正常蛋白质分子的结构变化；4)暴露通常隐藏的抗原表位；5)多种膜蛋白分子异常聚集；6)胚胎抗原或分化抗原异常表达。肿瘤抗原的分类和特征(1)肿瘤特异性抗原(TSA)肿瘤相关抗原(TAA)根据肿瘤抗原特异性(2)肿瘤抗原病毒诱导的肿瘤抗原自发肿瘤抗原胚胎抗原或分化抗原，肿瘤特异性抗原(TUMORSPECIFICATIGEN，TSA)是肿瘤细胞特有的新抗原或只存在于某些肿瘤细胞中而不存在于正常细胞中。这种抗原是在20世纪50年代由具有基本相同遗传背景的小鼠通过移植排斥的实验方法发现的，也称为肿瘤特异性移植相关抗原(肿瘤特异性移植抗原，TSTA)或肿瘤排斥抗原(TRA)，1。肿瘤特异性抗原，根据肿瘤抗原特异性评分，后来的研究发现，还有其他抗原不能引起肿瘤排斥反应，但能在一定程度上诱导机体特异性抗肿瘤免疫反应，移植排斥实验敏感性低，并且这些肿瘤抗原的存在无法被发现。因此，通过移植排斥实验只能在肿瘤细胞表面发现一些肿瘤抗原。在试图从肿瘤组织中分离TSA时，除了上述两种寻找肿瘤抗原的方法之外，人们还使用用动物免疫肿瘤细胞后获得的抗体来分析肿瘤细胞表面的抗原分子，但是通过这些研究方法发现的TSA很少，并且对肿瘤抗原的分子特征的了解也很少。目前，已知肿瘤抗原大多以多肽的形式与MHC分子中的多肽结合区连接，形成复合物并存在于细胞表面。T细胞识别由MHC分子呈现的抗原多肽(初级结构)，这表明人们应该应用肿瘤特异性CTL来发现肿瘤抗原。由于TSA主要诱导T细胞免疫，并可被特异性CTL诱导识别，因此，利用肿瘤特异性CTL克隆和分子生物学技术，人们已经在基因水平上成功地证实了TSTA的存在。一般实验过程如下图：所示，肿瘤相关抗原，TAA (TAA)指非肿瘤细胞特有的抗原，也存在于正常细胞和其他组织中。只有当细胞癌变时，其含量才明显增加，并且仅显示出数量变化，而没有严格的肿瘤特异性胚胎抗原(AFP，CEA)。2.肿瘤相关抗原，根据肿瘤抗原特异性评分，化学或物理因素诱导的肿瘤抗原病毒，抗原胚胎抗原或自发肿瘤分化抗原，根据肿瘤诱导和发生评分，化学或物理因素诱导的肿瘤抗原，根据肿瘤诱导和发生、化学致癌物、紫外线和X射线特点：特异性高、抗原性弱、个体特异性明显。大多数人类抗原不属于这种类型。人乳头瘤病毒子宫颈癌特征，如EBV-B淋巴瘤、HBV鼻咽癌、丙型肝炎病毒原发性肝癌等。由相同病毒诱导的不同类型的肿瘤可以表达相同的抗原。强抗原性。根据肿瘤的诱导和发生，病毒诱导肿瘤抗原是指一些没有明确诱导因子的肿瘤。表面具有肿瘤特异性抗原的特征：一些自发性肿瘤类似于化学诱导的肿瘤，具有自身独特的抗原性，几乎没有交叉反应。其他自发性肿瘤与病毒诱导的肿瘤相似，具有共同的抗原性。自发性肿瘤抗原，根据肿瘤的诱导和发生，胚胎组织在胚胎分化发育阶段产生的正常成分在出生后消失。当细胞癌变时，它被重新合成并表达大量分泌性抗原，这些抗原由肿瘤细胞产生并释放。例如，与肿瘤细胞膜相关的甲胎蛋白抗原松散地结合在细胞膜表面，容易脱落，如癌胚抗原和胚胎抗原。根据肿瘤的诱导和发生，其特征在于弱抗原性，因为宿主在胚胎期已对其形成免疫耐受，因此它不能引起宿主免疫系统对肿瘤细胞、胚胎抗原的杀伤作用，根据肿瘤的诱导和发生，机体对肿瘤的免疫反应在第二节，细胞免疫的主要体液免疫的协同作用，肿瘤免疫原性的强特异性免疫反应， 肿瘤免疫原性的弱非特异性免疫反应，第一，体液免疫反应，激活补体系统的细胞介导的细胞毒性抗体的调节作用，以溶解肿瘤细胞抗体依赖性，阻断肿瘤细胞上的某些受体抗体，改变或丧失肿瘤细胞的粘附特性，第二，细胞免疫反应，T细胞介导的免疫反应在控制免疫原性肿瘤细胞的生长中起重要作用， MHC二类抗原限制性CD4 T细胞MHCII类抗原限制性CD8 T细胞，CD4 Th细胞主要通过CD4 Th细胞释放的细胞因子如白细胞介素-2、干扰素-等发挥杀伤作用，激活单核巨噬细胞和自然杀伤细胞，并能增强CD8 CTL的功能； CD4 Th细胞对肿瘤细胞也有一定的直接杀伤作用。CD8 CTL杀伤肿瘤细胞的机制是(1)直接杀伤肿瘤细胞以识别肿瘤抗原并与之结合，细胞溶解作用，(2)间接杀伤肿瘤细胞以分泌细胞因子如干扰素-、肿瘤坏死因子，(3)非特异性免疫反应。(1)自然杀伤细胞可以通过ADCC机制杀伤肿瘤细胞，而不需要肿瘤特异性和MHC限制；(2) T细胞不受MHC的限制，直接被杀死。它们通过直接杀死肿瘤细胞如溶酶体酶来治疗和呈递抗原，并分泌白介素-1、白介素-12和其他活化的T细胞以产生特异性免疫反应。ADCC效应机制分泌细胞毒因子如肿瘤坏死因子和一氧化氮，并间接杀死肿瘤细胞。(3)巨噬细胞，抗原呈递细胞效应细胞，在某些情况下，是一种浸润局部肿瘤并通过产生表皮生长因子、TGF-和其他因子和酶促进肿瘤生长和转移的巨噬细胞。巨噬细胞在抗肿瘤免疫反应中具有双重性。第三部分，肿瘤的免疫逃逸机制，1957年免疫监视理论及肿瘤细胞相关因子和宿主免疫系统相关因子。1.与肿瘤细胞、肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调节、肿瘤细胞中MHCI分子的低表达、缺乏共刺激信号的肿瘤细胞引起的免疫抑制、肿瘤细胞的抗凋亡、肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调节、肿瘤细胞中MHCI分子的低表达、肿瘤细胞中缺乏共刺激信号、肿瘤细胞引起的免疫抑制、肿瘤细胞的“渗漏”、肿瘤细胞的抗凋亡性、与宿主免疫系统相关的因子， 免疫功能低下或耐受状态增强抗体，第四节肿瘤免疫诊断、治疗和预防，甲胎蛋白(AFP)浓度，正常浓度：1000肝细胞癌，第一，肿瘤免疫诊断(1)肿瘤抗原检测，正常10ng/ml有症状患者比正常高5-10倍，癌胚抗原：CEA，(2)免疫组织化学或流式细胞仪：淋巴瘤和白血病细胞表面的CD分子，(3)放射免疫显像，和(2)肿瘤免疫治疗。 其基本思想是通过体内或半体外方法动员宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答能力，消除已形成的肿瘤细胞或抑制其进一步发展。治疗的关键是克服宿主对肿瘤细胞的免疫忽视。肿瘤免疫治疗，主动免疫治疗，LAK细胞，细胞因子，非特异性，被动免疫治疗，实验肿瘤观察)，人工合成的DNA肿瘤抗原肽佐剂，由DNA疫苗重组病毒肿瘤疫苗免疫动物DC和肿瘤细胞融合DC加载肿瘤抗原肽基因工程肿瘤疫苗：转染的白介素-2，白介素-4，干扰素-和B7分子，在肿瘤细胞因子免疫治疗中，干扰素-可上调MHC-1分子的表达，增强NK细胞活性。大剂量静脉输注重组人白细胞介素-2可显著增加T细胞和NK细胞的数量和活性。粒细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子缩短白细胞贫血时间；肿瘤坏死因子在体外试验中具有明显的抗肿瘤细胞作用。干扰素-能激活巨噬细胞，增强自然杀伤细胞活性，上调MHC-1和2分子表达。在肿瘤抗体免疫治疗中，负载有不同毒素(如植物毒素、白喉毒素、放射性物质或细胞毒性药物)的抗体分子可以像“靶向导弹”一样直接和特异地杀死肿瘤细胞。需要解决的问题是：临床上可使用的肿瘤特异性抗体很少；Fc受体介导的体内抗体清除降低了治疗效果；细胞毒性物质对宿主的正常组织和器官有严重损害。宿主对抗毒素的体液免疫反应加速了标记抗体的清除并中和毒素。不表达靶抗原的新生肿瘤细胞获得生长优势并替代原始肿瘤细胞。细胞免疫治疗肿瘤(Cellularimmunotherapyoftumors，celluar immunitation)，在体外扩增NK、T细胞和树突状细胞，避开体内的免疫耐受和调节机制，迅速获得大量效应细胞，从而杀伤肿瘤细胞。NK和TIL细胞治疗需