第八篇 第二章 糖尿病.ppt

第八篇代谢疾病和营养疾病,第二章,糖尿病（DiabetesMellitus，DM),李琳,学时数：4学时,1掌握DM的临床表现和常见的并发症2.掌握1型和2型糖尿病的特点3.掌握DM的诊断步骤及诊断标准4.掌握现代综合治理原则5.掌握糖尿病酮症酸中毒的诊治6.熟悉高血糖高渗状态的诊断和治疗7了解DM的基本概念和分型,讲授目的和要求,讲授主要内容,概述病因和发病机制临床表现实验室检查诊断及鉴别诊断防治急性并发症,定义,糖尿病（diabetesmellitus,DM）是一组以慢性血葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢性疾病。,概述,病因胰岛素分泌不足胰岛素抵抗病理生理代谢紊乱糖、脂肪、蛋白质临床特征高血糖并发症急性并发症慢性并发症,流行病学特点,常见病、多发病、生活方式病患病率高，呈逐渐增长趋势据2010年统计，我国成人糖尿病患病率达9.7%，糖耐量减低达15.5%，居世界首位；现有糖尿病患者超过9千万糖尿病人群趋向低龄化第三大非传染性疾病并发症的危险高于非糖尿病人世界性公共卫生问题,糖尿病分型,国际上通用WHO病因学分型标准（1999年）1型糖尿病（T1DM）B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏1.自身免疫性：急性型、缓发型2.特发性：无自身免疫证据型糖尿病（T2DM）从胰岛素抵抗为主伴胰岛素抵抗到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病（GDM）,病因和发病机制,病因尚未完全阐明，复合病因所致的综合征与遗传、自身免疫、环境因素有关从胰岛细胞合成和分泌胰岛素，经血循环到达靶细胞，与特异受体结合，引发细胞内物质代谢效应，任一环节发生变异均可导致糖尿病,T1DM的病因：多基因遗传因素：与某些特殊HLA类型有关环境因素：病毒感染、化学毒物、饮食因素自身免疫：体液免疫、细胞免疫90%新诊断的T1DM患者血清中存在胰岛细胞抗体-胰岛细胞胞浆抗体（ICA）-胰岛素自身抗体（IAA）-谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）,T1DM的自然史：分4个阶段第阶段遗传易感期第阶段自身免疫启动和活动期第阶段进行性胰岛B细胞功能丧失第阶段胰岛B细胞完全破坏，依赖胰岛素,T2DM的病因遗传因素-参与发病的基因很多-每个基因参与发病的程度不等-每个基因只是赋予个体某种程度的易感性-多基因异常的总效应形成遗传易感性环境因素：人口老龄化、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境、应激、化学毒物等在遗传因素和环境因素共同作用下引起的肥胖，与胰岛素抵抗和T2DM的发生有密切关系,T2DM发生发展的两个关键环节胰岛素抵抗指胰岛素作用的靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素作用的敏感性降低胰岛B细胞功能缺陷-胰岛素分泌量的缺陷-胰岛素分泌模式异常,T2DM发病机制中两个重要因素“葡萄糖毒性（glucotoxicity)”“脂毒性（lipotoxicity)”二者是T2DM发病机制中的两个获得性因素，其中“脂毒性”还可能是原发性因素,T2DM血糖升高的自然病程第一期代偿性高胰岛素血症（NGT)第二期葡萄糖调节受损（IGR)包括空腹血糖调节受损（IFG)和/或糖耐量减低（IGT）第三期胰岛B细胞失代偿，临床糖尿病(DM）,脂解作用增加,肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加,高血糖,胰岛素抵抗,B细胞功能异常,游离脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,病理生理,临床表现,代谢紊乱症候群-三多一少：多尿、多饮、多食、体重减轻-皮肤瘙痒、视物模糊等-部分患者无任何症状各种慢性并发症的表现,糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症昏迷感染-皮肤化脓性感染：疖、痈等-皮肤真菌感染：足癣、体癣等-真菌性阴道炎和巴氏腺炎-肺结核-肾盂肾炎和膀胱炎,急性并发症或伴发病,大血管病变微血管病变-糖尿病肾病-糖尿病性视网膜病变-糖尿病心肌病神经系统并发症糖尿病足其它：视网膜黄斑病、白内障、青光眼，皮肤病变等,慢性并发症或伴发病,DM的慢性并发症,视网膜病,肾病,神经病变,微血管病变,大血管病变,脑血管疾病,冠状动脉疾病,外周血管疾病,心肌病变,其他病变,（一）大血管病变1动脉粥样硬化的易患因素如肥胖、高血压、脂质及脂蛋白代谢异常在糖尿病人群中的发生率高于相应的非糖尿病人群,2高胰岛素血症促进动脉粥样硬化形成（1）刺激动脉平滑肌细胞增生，引起动脉壁内膜和中层增殖（2）促进水、钠重吸收；兴奋交感神经系统；细胞内游离钙增加，血压升高（3）脂质代谢紊乱高TG、低HDL-C、小而密的LDL-C升高（4）PAI-1增多,3.高血糖引起血管壁胶原蛋白和血浆中脂蛋白的非酶糖化4.大血管壁的非酶糖基化使其通透性增加，致血管壁中层脂质积聚5.血管内皮功能紊乱、血小板功能异常等,动脉粥样硬化主要侵犯冠状动脉冠心病脑动脉脑梗死/脑出血肾动脉肾动脉硬化外周动脉下肢动脉硬化,(二)微血管病变是糖尿病特异性并发症典型改变：微循环障碍、微血管瘤形成、微血管基底膜增厚蛋白质的非酶糖基化、山梨醇旁路代谢增强、血液流变学改变、凝血机制失调、血小板功能异常、糖化血红蛋白含量增高等可能与微血管病变的发生、发展有关,1糖尿病肾病分期期肾脏体积增大，肾小球滤过率升高入球小动脉扩张，球内压增加期肾小球毛细血管基底膜增厚，尿白蛋白排泄率（AER)正常或间歇性增高期早期肾病，微量白蛋白尿,AER20200g/min期临床肾病，AER200g/min,即尿白蛋白排出量300mg/24h,尿蛋白总量0.5g/24h,肾小球滤过率下降，浮肿和高血压期尿毒症,2.糖尿病性视网膜病变分期期微血管瘤，出血期微血管瘤，出血并有硬性渗出期出现棉絮状软性渗出以上3期为背景性病变期新生血管形成，玻璃体出血期机化物形成期视网膜脱离，失明以上3期为增殖性病变,单纯型I期,微血管瘤,出血增多黄白色硬性渗出,单纯型期,单纯型期,黄白色棉絮样软性渗出,增殖型、期,新生血管玻璃体出血纤維增殖黃斑水肿,增殖型、期,新生血管纤维增殖視网膜脫离,（三）糖尿病神经病变(1)周围神经病变感觉神经运动神经(2)自主神经病变胃肠心血管泌尿生殖排汗异常,（四）眼的其他病变白内障、黄斑病、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等（五）糖尿病足末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽,2型糖尿病自然病程,肥胖糖尿病诊断未控制的高血糖,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史（年）,血糖(mg/dL),相对功能(%),胰岛素抵抗,胰岛素水平,50,100,150,200,250,300,350,空腹血糖,餐后血糖,实验室检查,一、尿糖测定二、血葡萄糖（血糖）测定三、葡萄糖耐量试验四、糖化血红蛋白A1c和糖化血浆白蛋白测定五、血浆胰岛素和C肽测定六、其他血脂蛋白尿、尿白蛋白、BUN、Cr酮症酸中毒：血气分析、电解质、尿酮高渗性昏迷：血渗透压,一、尿糖测定,二、血葡萄糖（血糖）测定血糖升高是诊断糖尿病的主要依据血糖是反应糖尿病病情和控制情况的主要指标,三、葡萄糖耐量试验(OGTT和IVGTT)OGTT75g无水葡萄糖溶于250300ml水中，5分钟内饮完，2小时后再测血糖儿童1.75g/kg,总量不超过75g,四、糖化血红蛋白A1(GHbA1)和糖化血浆白蛋白测定GHbA1c3%6%GHbA18%10%果糖胺1.72.8mmol/L,五、血浆胰岛素和C肽测定胰岛素空腹520mu/L3060分钟达高峰，为基础的510倍，34小时恢复到基础水平C肽空腹0.4nmol/L高峰达基础的56倍,诊断标准,1.空腹血浆葡萄糖(FPG)的分类正常6.0mmol/l(108mg/dl)空腹血糖过高（IFG）6.16.9mmol/l(110125mg/dl)糖尿病7.0mmol/l(126mg/dl)(需另一天再次证实),2.OGTT中2小时血浆葡萄糖(2hPG)的分类正常7.7mmol/l糖耐量减低7.811.1mmol/l(140199mg/dl)糖尿病11.1mmol/l(200mg/dl),3.糖尿病的诊断标准症状+随机血糖11.1mmol/l(200mg/dl)或FPG7.0mmol/l(126mg/dl)或OGTT中2HPG11.1mmol/l(200mg/dl)症状不典型者，需另一天再次证实,静脉血浆血糖浓度mmol/L(mg/dl)糖尿病空腹7.0（126）和/或服糖后2小时11.1（200）糖耐量减低（IGT）空腹（如有检测）7.0(126)服糖后2小时7.8(140)11.1(200)空腹血糖过高(IFG)空腹6.1(110)9.9%每年发生率5%10%处理寻找诱因（应激、饮食、药物服用方法）加用双胍类、-糖苷酶抑制剂、改用或加用胰岛素,副作用-低血糖反应：最常见而重要，老年人多见常见诱因：肝肾功能不全或营养不良者、药物剂量过大、体力活动过度、进食不规律、进食减少、饮含酒精饮料、作用时间长的药物危害：可诱发心绞痛、心肌梗死或脑血管意外；重者导致神经系统不可逆损伤、甚至昏迷死亡-体重增加-皮肤过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒等-消化道反应：上腹不适、食欲减退等，偶见肝功能损害、胆汁淤滞性黄疸-心血管系统：可能妨碍缺血预适应,2.非磺脲类(格列奈类）也作用于胰岛B细胞膜上的KATP，但结合位点与SU不同，可改善早时相胰岛素分泌。降血糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者可单用或与其他药物联合使用（除SU）餐前或餐时服用种类:（1）瑞格列奈0.5-4mg/次（2）那格列奈60-120mg/次,(二)双胍类作用机制：抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用种类：二甲双胍、苯乙双胍(基本不用)临床应用：发现二甲双胍有多方面代谢调节作用，可能有助于延缓或改善糖尿病血管并发症降糖以外的益处：减轻体重、改善血脂谱、增加纤溶系统活性、降低血小板聚集性、抑制动脉平滑肌细胞核成纤维细胞生长,适应证：-T2DM：尤其是无明显消瘦的患者，伴血脂异常、高血压或高胰岛素血症者-T1DM:与胰岛素联合应用可能减少胰岛素用量-作为一线用药，可单独或联合应用,禁忌证：-肝、肾、心、肺功能减退，高热患者，慢性胃肠病、慢性营养不良、消瘦者-T1DM不宜单独使用本药-T2DM合并急性严重代谢紊乱、严重感染、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女等-对药物过敏或有严重不良反应者-酗酒者，肌酐清除率60ml/L时,副作用-消化道反应-皮肤过敏反应-乳酸酸中毒（肝肾心肺功能不全及缺氧时）偶见于苯乙双胍用量较大或老年患者二甲双胍极少引起,(三)-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI）作用机制：抑制-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖种类：阿卡波糖（50-100mg/次）伏格列波糖（0.2mg/次）临床应用：在进食的第一口食物后服用。饮食成分中应有一定量的糖类,适应证：T2DM：可作为一线用药单用或与其他降糖药合用T1DM：可与胰岛素合用,禁忌证：-过敏-胃肠功能障碍者-肾功能不全-肝硬化-孕妇、哺乳期妇女-18岁以下儿童-合并感染、创伤、DKA等,副作用：-胃肠道反应-与SU或胰岛素合用，可发生低血糖,(四)噻唑烷二酮类（TZD）作用机制：主要通过激活“过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)起作用。被视为胰岛素增敏剂。主要刺激外周组织的葡萄糖代谢，降低血糖；还可改善血脂谱、提高纤溶系统活性、改善血管内皮细胞功能、使C反应蛋白下降等，对心血管系统和肾脏显示出潜在的器官保护作用。促进脂肪重新分布，由内脏组织转移至皮下组织,种类：罗格列酮（4-8mg/d）吡格列酮（15-30mg/d）适应证:单独或联合其他口服降糖药治疗T2DM,尤其是肥胖或胰岛素抵抗明显者,TZD不宜用于：1型糖尿病、孕妇、哺乳期妇女、儿童、心力衰竭、肝功能不良副作用：水肿、体重增加、有心脏病、心力衰竭倾向或肝病者不用或慎用,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32S40.,口服抗糖尿病药物的主要作用位点,肝脏,肠,不同口服降糖药的总结,按来源分-动物胰岛素（猪、牛）-半合成人胰岛素-生物合成人胰岛素按纯度分-结晶胰岛素（95%）-单峰胰岛素（98%）-单组分胰岛素（99%）-人胰岛素（100%）,六、胰岛素治疗,作用类别制剂皮下注射作用时间（h）开始高峰持续速效普通胰岛素（RI)0.52468中效低精蛋白锌胰岛素(NPH)136121826长效精蛋白锌胰岛素(PZI)3814242836预混胰岛素：短效与中效的混合制剂（30R,50R)胰岛素吸入剂：经肺、口腔黏膜和鼻腔黏膜吸收,各种胰岛素制剂的特点,胰岛素类似物速效类似物-赖脯胰岛素将B链28、29位脯氨酸、赖氨酸次序颠倒-门冬胰岛素：将28位脯氨酸置换为天门冬氨酸15min起效，3060min达高峰，维持25h,进餐前注射特慢类似物-甘精胰岛素：B链C端增加个精氨酸,A链21位门冬氨酸置换为甘氨酸-地特胰岛素：B链29赖氨酸上接一个游离脂肪酸侧链，切去第30位苏氨酸1.52h起效，维持24h，无峰值，每日睡前或清晨注射,胰岛素作用时间示意图,短效胰岛素起效1/2h，高峰1-3h持续6-8h,中效胰岛素起效2h，高峰4-12h持续18-24h,预混胰岛素起效1/2h，高峰2-8h持续24h,电子给药器,注射笔,普通注射器,适应证1.T1DM（绝对适应症）2.T2DM伴有下列情况-急性并发症-严重慢性并发症-手术、妊娠和分娩-经饮食和口服药物控制不佳-B细胞功能明显减退者3.全胰腺切除或重症胰腺炎所致的继发性糖尿病4.某些特殊类型糖尿病,使用原则-在综合治疗基础上进行-力求模拟生理性胰岛素分泌模式-个体化原则-胰岛素剂量调整依据血糖水平B细胞功能缺陷程度胰岛素抵抗程度饮食和运动状况,剂量调节-从小剂量起始，逐渐调整-3-5天调一次，每次2-4u-T1DM0.7u/kg/d-T2DMBG(mg/dl):INS=10:1,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,早餐,午餐,晚餐,血浆胰岛素（U/ml),生理性胰岛素分泌模式,8:00,12:00,8:00,时间,基础胰岛素,餐时胰岛素,胰岛素用量全胰切除4050U多数病人1824U/天初始剂量1型0.51.0U/(kgd)2型0.2U/(kgd)中长效0.2U/(kgd),加至0.40.5约占全天胰岛素剂量的40%50%,胰岛素治疗方案1型糖尿病胰岛素强化治疗（1）三餐前RI+睡前中效/长效（2）胰岛素泵（CSII）2型糖尿病睡前中效/长效+口服降糖药预混胰岛素早、晚餐前（必要时午餐前）胰岛素强化治疗（同上）,注射部位-皮下,腹部-吸收最快上臂大腿臀部-吸收最慢*注意经常更换注射部位,空腹高血糖的原因-夜间胰岛素作用不足胰岛素剂量不够-“黎明”现象清晨时皮质醇等胰岛素拮抗激素分泌增多所致-Somogyi效应夜间曾有低血糖，低血糖后的反跳性高血糖,胰岛素的抗药性指在无DKA,也无拮抗胰岛素因素的情况下，每日胰岛素需要量超过100U或200U应改用单组分人胰岛素速效制剂如皮下注射不能降低血糖，可试用静脉注射,胰岛素副作用-低血糖反应-轻度水肿-视物模糊-过敏反应：瘙痒、皮疹-注射部位脂肪萎缩或增生,低血糖反应的识别-糖尿病患者血糖3.9mmol/L-心悸、焦虑、出汗、饥饿感-神志改变、认知障碍、抽搐和昏迷-老年人行为异常等非典型症状-无先兆症状的低血糖昏迷,低血糖反应的处理-糖尿病患者应常规备用糖类食品-轻症（意识清楚）口服15-20g糖类食品-重症（意识障碍）50%葡萄糖液20ml静推或胰高糖素0.5-1.0mg肌注-每15min监测血糖1次，可反复上述方法-低血糖未纠正，可同时给予5%或10%葡萄糖,糖尿病酮症酸中毒（DKA）,概念是由于胰岛素不足和升糖激素不适当升高引起的糖、脂肪和蛋白质代谢严重紊