肝功能衰竭42355.ppt

病理生理学个论,肝功能衰竭/不全HepaticFailure/Insufficiency,第一节,肝功能衰竭的概念,生物性,理化性,遗传性,免疫性,损伤因素,肝细胞,枯否细胞,代谢,合成,解毒,免疫,功能损伤,症状表现,黄疸,出血,肾衰昏迷,感染,肝衰、死亡,急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭,功能不全,衰竭,胆汁分泌和排泄,营养性,概述,1.肝功能衰竭的定义,(晚期)“肝功能衰竭”，表现为肝昏迷及肾功能不全,“肝功能不全”,出现黄疸,出血,感染,肾功能不全及肝性脑病等临床症状,肝脏的生理功能代谢,分泌,合成,解毒及免疫,各种致肝损伤因素肝实质细胞及枯否细胞广泛严重受损肝功能在以下方面出现严重障碍,肝细胞严重、广泛的退化坏死急性爆发性肝功能衰竭肝硬化晚期或肝癌慢性肝功能衰竭,2.肝功能衰竭的分类,生物学因素肝炎病毒(尤其是乙肝病毒)、细菌、寄生虫等(2)理化因素工业毒素、某些药物、酒精等(3)遗传因素特发性血色病,威尔逊病,a1-抗胰蛋白酶缺陷等(4)免疫因素(5)营养因素,3.肝功能衰竭的病因,肝细胞功能、数量,糖代谢,脂代谢,蛋白代谢,凝血功能障碍,电解质,生物转化功能,胆汁分泌、排泄,肝糖原胰岛素灭活低血糖,免疫功能,胆盐高胆红素血症黄疸,内毒素血症,补体纤维粘连蛋白内毒素吞噬能力,醛固酮被灭活K+排出低K+稀释性低钠血症,蛋白合成低蛋白血症,吸收消化分解能力,肝性腹水,脑病药物代谢障碍激素灭活减弱,Kupffer细胞,4.肝功能衰竭对机体的影响,第二节,肝性脑病,一系列神经精神综合征肝性脑病,1.概念,急性或慢性肝功能障碍,肝性昏迷肝性脑病的最终临床表现,继发于严重肝病的神经精神综合症,临床上也称肝昏迷（hepaticcoma）,2.分类,根据,病因学,门静脉或血吸虫肝硬化外源性肝性脑病,(自发性,无诱导因素),(多种诱因通常加速发病),根据病情进展临床神经精神症状,急性,亚急性及慢性,2.分类,肝性脑病是一种神经精神功能紊乱.以下特征提示：肝性脑病主要有脑部代谢及功能的紊乱引起l)症状在一定时期内是可逆的2)病灶分布比较弥散3)脑形态学无明显改变4)常伴随有生物化学异常,3.发病机制,氨中毒学说假神经递质学说氨基酸失衡学说GABA(伽马氨基丁酸)学说,3.发病机制,围绕肝性脑病的发病机制，已有多个假说被提出:这些不同的假说之间并不是互相排斥的传统的看法认为，肝性脑病的发病机制几乎肯定是多因素参与的。,支持氨中毒学说的证据80%肝性脑病患者血液或脑脊液中氨浓度比常人高出1-3倍。在肝硬化患者中，如果饮食中富含氮（高蛋白）则易发肝性脑病；反之，限制高蛋白饮食则减轻肝性脑病几率或症状。降氨疗法可以有效治疗肝性脑病。可以使用氯化铵在动物中克隆肝性脑病模型。,氨气分子被广泛认为在肝性脑病的发病过程中起重要作用，但其中的分子机制不十分清楚。,（1）氨中毒学说,citrulline,氨的生理代谢,1,2,3,尿素25%,ATP代谢酶,尿素循环,尿素,氨基酸氧化酶,尿素酶,骨骼肌,小肠,肝,血管,肾,血氨升高的原因,l)尿素合成下降及氨的清除不足2)氨的合成上升,肝脏的各种损伤因素代谢酶的功能失调,底物供应不足及ATP耗竭尿素循环障碍通过尿素合成清除氨下降,1)尿素合成下降/NH3清除不足,由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后肠氨绕过肝脏直接进入血液血氨,2)氨生成过多,主要来源：肠道次要来源：肾脏和肌肉（禁食时）,正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中约3.5克来自尿素。,2)氨生成过多,肝硬化门脉回流受阻肠粘膜淤血水肿消化吸收残留蛋白NH3肠蠕动细菌丛生上消化道出血血液蛋白质NH3合并肾功能障碍氮质血症弥散入肠道的尿素NH3,肠道,肾功能不全尿素排泄,尿素进入肠道增加肌肉运动增加(躁动不安,震颤)腺苷酸降解代谢合成氨,2)氨生成过多,血氨升高对脑部的毒害作用,l)干扰脑部的能量代谢2)改变神经递质3)对神经细胞膜的直接抑制,1)脑部能量代谢的紊乱,a-酮戊二酸消耗增多,还原性辅酶I消耗增多,ATP消耗增多,抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶A,Krebscitricacidcycle,NH3,NH3,NH3,2)神经递质的改变,抑制丙酮酸脱羧酶,激动型神经递质,消耗谷氨酸,抑制型神经递质,3)直接抑制神经细胞膜氨抑制Na+-K+-ATP酶活性，并且竞争性抑制K+进入细胞内，从而干扰膜电势及神经元的激活,氨中毒学说,氨,上消化道出血-细菌分解蛋白-氨肠黏膜水肿-肠功能-细菌生长-氨肾功能-氮质血症-氨,产生,清除能力（ATP-合成尿素-氨堆积）,氨,氨,肠道氨吸收,NH3,NH3,NH3,对脑组织毒性作用,干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）,兴奋性递质抑制性递质,NH3于K+有竞争影响Na/K分布，抑制传导,问题：部分患者无血氨降低氨后并未使有些患者好转急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关,昏迷,小结,2.假神经递质学说,(1)脑干网状结构与清醒状态的维持,(2)真性及假性神经递质,真神经递质,假神经递质,1)结构与功能,有功能无功能,苯乙醇胺(b羟化酶)羟苯乙醇胺,由单胺氧化酶进行分解代谢,2)假性神经递质的生成机制,苯丙氨酸苯乙胺(细菌脱羧酶)酪氨酸-酪胺,小肠,大脑,肝脏,(2)真性及假性神经递质,过多的假性神经递质在脑干网状结构神经元中积聚,神经冲动传导障碍,CNS功能障碍昏迷,3)假性神经递质合成增多的后果,(2)真性及假性神经递质,假性神经递质学说,脑干网状上行激活系统（激活大脑皮层）,多神经元交换、多突触,假性神经递质堆积,神经冲动传递（-）,真性递质被竞争性取代,CHOHCH2NH3,CHOHCH2NH3,HO,HO,去甲肾上腺素,苯乙醇胺（假）,皮层昏迷,背景1970年发现左旋多巴可以改善肝昏迷,结构相似,肠道细菌+蛋白质芳香族AA肝功能差中枢系统羟化,小结,神经递质的合成依赖于前体氨基酸的比率芳香氨基酸(AAA):苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸支链氨基酸(BCAA):结氨酸，亮氨酸，异亮氨酸生理状态下，BCAA:AAA比率为1:33.5肝性脑病时，BCAA,AAA,BCAA/AAA比率为1:0.61.2,3.氨基酸失衡假说,(1)氨基酸平衡,胰岛素/胰高血糖素由肌肉与肝蛋白降解代谢产生AAAAAA分解代谢AAA转化为葡萄糖,肝功能紊乱,(2)氨基酸失衡的机制,BCAA,AAA,胰岛素灭活血液中胰岛素浓度升高骨骼肌与脂肪组织中BCAA摄取及降解,正常代谢途径异常代谢途径抑制,苯丙氨酸酪氨酸(P-羟化酶)(a-脱羧酶)(a-脱羧酶)(T-羟化酶)多巴(b-羟化酶)(Tr-羟化酶)(D-脱羧酶)(b-羟化酶)多巴胺(D-b-羟化酶)苯乙醇胺5-HT去甲肾上腺素羟苯乙醇胺胺,(3)氨基酸失衡的后果,色氨酸,酪胺,苯乙胺,(假性),(抑制性),(假性),BCAA,AAABCAA与AAA均属电中性氨基酸，由同一载体转运入脑，因而存在相互竞争作用，过多AAA进入大脑假性神经递质真性神经递质(苯乙醇胺及羟苯乙醇胺胺)(去甲肾上腺素及多巴胺)脑功能紊乱,(3)氨基酸失衡的后果,氨基酸失衡学说,现象：发生肝性脑病者支链氨基酸/芳香氨基酸为0.6-1.2（正常3-3.5）。,为什么？骨骼肌和脂肪对支链AA摄取、分解-支链AA蛋白分解代谢-大量芳香族AA产生芳香AA肝功能差芳香族AA转化糖受阻-芳香AA,芳香AA,支链AA,与支链AA竞争入血-脑屏障,假性递质,网状系统,昏迷,问题：1.去除假性递质仍昏迷、加入假性递质不发生昏迷；2.给肝昏迷者输注BCAA，不好转,胰岛素/胰高素-分解代谢,小结,这一学说是对假性递质学说的补充与发展,GABA增加神经细胞膜对Cl的通透性神经元超极化（抑制性神经递质）24%45%的神经元末端是GABA-能性的在某些肝性脑病患者中，血浆GABA浓度与发病呈相关性，而使用苯二氮受体拮抗剂可暂时缓解肝性脑病,4.伽马氨基丁酸假说,1)伽马氨基丁酸与肝性脑病,肝衰,肠道细菌合成GABA,2)肝性脑病中GABA增加的机制,BBB通透性,肝脏清除GABA,肝脏清除GABA,肠道细菌合成GABA,GABA,正常,血脑屏障,神经冲动GABA从突触前神经元的囊泡中释放结合到位于突触后神经元GABA-受体上细胞外Cl流入突触后神经元突触后神经元超极化,3)GABA增加造成肝性脑病的机制,结合到位于突触前神经元GABA-受体上细胞内Cl流出突触前神经元突触前神经元去极化,反馈抑制,GABA,中枢神经抑制,肠细菌合成GABA,GABA,肝清除能力,血脑屏障,*突触后膜GABA受体并结合GABA*细胞外Cl-离子内流神经原超极化中枢N系统抑制,昏迷,小结,硫醇(来源于甲硫氨酸)抑制尿素合成,线粒体呼吸及Na+-K+-ATP酶活性短链脂肪酸(脂肪代谢)抑制Na+-K+-ATP酶活性,干扰膜电位及神经元冲动传导酚(来源于酪氨酸),5.其他神经毒素的作用,单独而言，上述的假说均不能全面解释肝性脑病。当肝脏衰竭，下列因素可能联合作用引起肝性脑病:#神经毒性物质在血液中积累，诱导脑功能失常#异常毒素干扰正常神经递质的合成#GABA能神经传导异常激活#循环中的毒素破坏血脑屏障,6.综合性假说,GABA转氨酶抑制脑部GABA积聚,肝性脑病,肝功能失常,高血氨,脑毒性作用,谷氨酰胺,AAABCAA,胰岛素,HGF,4.肝性脑病的诱因,1.氮负荷过载外源性:消化道出血,蛋白质摄入过多，输血内源性:由肝肾综合症引起的氮质血症,低钾性碱中毒,便秘及感染2.血脑屏障通透性增加感染TNF-a,IL-63.脑敏感性增加神经毒素,滥用镇静剂及致幻药,感染,缺氧,电解质代谢紊乱,5.肝性脑病的治疗原则,1.去除或纠正致病原因2.降低血氨浓度3.纠正血浆氨基酸失衡(例如，给予富含支链氨基酸的添加剂)，并补充真性神经递质(例如，L-多巴胺)4.改善肝细胞功能5.肝脏移植,第四节,肝性肾功能衰竭/肝肾综合征,严重肝病(急性或慢性)在无其他引起肾衰的因素存在时(例如，低血容量，肾毒性药物，脓血症或肾炎等）,1.概念,肝性肾衰或肝肾综合