细胞凋亡与疾病课件.ppt

1,APOPTOSIS,APOPTOSISAPOPTOSISAPOPTOSISAPOPTOSISAPOPTOSISAPOPTOSIS,细胞凋亡与疾病,jianglili2008,2002年诺贝尔生理与医学奖获得者罗伯特霍维茨，悉尼布雷内，约翰苏尔斯顿,4,Contents,1.,2.,3.,概述,凋亡的发生机制及转归,凋亡与疾病,凋亡在疾病防治中的意义,4.,1.,2.,3.,概述,凋亡的发生机制及转归,凋亡与疾病,凋亡在疾病防治中的意义,4.,5,生如夏花之绚烂，死若秋叶之静美,在体内外因素的诱导下，由基因严格调控而发生的自主性细胞有序死亡。Kerr,WyllieandCurrie“Apoptosis,abasisbiologicalphenomenonwithwide-rangingimplicationintissuekinetics.”(BrJCancer1972),凋亡(Apoptosis),形态学变化,光镜,电镜,8,光镜,形态学变化,细胞膜,胞膜突出，表面皱褶和微绒毛消失,形态学变化,胞膜空泡化,出芽现象,细胞膜,胞膜突出，表面皱褶和微绒毛消失,11,电子显微镜,12,形态学变化,脱水、浓缩、空泡化,细胞膜,细胞质,线粒体和内质网扩张，溶酶体膜完整,细胞核,染色质浓缩、边集，核碎片,14,正常胸腺细胞,染色质边集,核碎片,15,凋亡小体和吞噬细胞,17,凋亡小体和吞噬细胞,18,凋亡形态学变化小结,细胞的死亡方式凋亡坏死严重损伤因素（中毒，严重缺血、缺氧，强酸碱，强电流）所致，正常组织不发生细胞坏死自噬(autophagy),DNA片段化（琼脂糖凝胶电泳）,“梯状”条带,22,生理性凋亡确保正常生长发育维持内环境稳定发挥积极的免疫防御功能病理性凋亡凋亡不足凋亡过度凋亡不足+凋亡过度,生物学意义（生理性和病理性细胞凋亡）,线虫（Caenorhabditiselegans）,生物学意义（生理性和病理性细胞凋亡）,生物学意义（生理性和病理性细胞凋亡）,生物学意义,生物学意义（生理性和病理性细胞凋亡）,生物学意义,生物学意义（生理性和病理性细胞凋亡）,生理性凋亡病理性凋亡凋亡不足肿瘤、自身免疫性疾病凋亡过度艾滋病、老年性痴呆凋亡不足+凋亡过度动脉粥样硬化,生物学意义（生理性和病理性细胞凋亡）,凋亡的诱导和抑制因素,凋亡的分期,诱导因素,受体或直接作用,死亡信号,凋亡相关基因的激活,继发性坏死或巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞,诱导期,执行期,消亡期,DNase(+)(核酸内切酶)Caspase(+)(凋亡蛋白酶),发生机制及其转归,主要信号转导通路死亡受体通路线粒体通路重要酶学变化细胞凋亡的相关基因,主要信号传导通路,死亡受体通路(外凋亡通路)死亡因子及受体TNF/TNFRFasL(CD95L)/Fas,死亡受体的激活途径,配体+受体,受体三聚体化,caspase-8,Apoptosis,DISC,DISC:deathinducingsignalingcomplex,受体死亡结构域受体相关的死亡结构域蛋白Procaspase-8,死亡结构域蛋白(deathdomainprotein）,TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白TNF+TNFR1（死亡结构域）+TRADD细胞凋亡FADD：Fas相关死亡结构域蛋白FasL+Fas（死亡结构域）+FADD细胞凋亡RIP：受体相互作用蛋白CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白,死亡受体的激活途径,主要信号传导通路,死亡受体通路(外凋亡通路)死亡因子及受体TNF/TNFRFasL(CD95L)/Fas线粒体途径(内凋亡通路),mPTP:正常情况下绝大多数呈关闭状态应激开放.,线粒体通透性转换孔（mitochondrialpermeabilitytransitionpore,mPTP）,凋亡诱导因子细胞色素C（cytochromeC,Cyto-C）凋亡诱导因子（apoptosisinducingfactor,AIF）凋亡蛋白酶激活因子（apoptosisproteaseactivatingfactor,Apaf）,Wyllie（1980）:糖皮质激素小鼠胸腺细胞染色质DNA特征性降解内容:“半胱天冬酶”（cysteine-containingaspartate-specificprotease,Caspase）内源性核酸内切酶(DNase)和DNA片段化,重要酶学变化,Caspase的分类,Caspase作用的底物,DNA酶抑制物（ICAD）,水解核纤层蛋白和骨架蛋白,水解其他caspase,水解抗凋亡基因：Bcl-2,N,C,Prodomain,P20,P10,cleavage,Activesite,P20/P10heterodimer,(P20/P10)2,32-53KDa,Caspase3的剪切活化方式,Caspase的激活方式,Asp,Asp,Procaspase-3,caspase-3,内源性核酸内切酶(DNase)ICAD:Caspase激活的DNase的抑制物CAD:Caspase激活的DNase在核小体连接区将DNA链切开，形成180-200个核苷酸或其整数倍的片段。,内源性核酸内切酶(DNase)的激活和DNA片段化,CAD：caspase激活的DNA酶（caspase-activatedDNase）,ICAD：caspase激活的DNA酶抑制物,DNA片段化（琼脂糖凝胶电泳）,“梯状”条带,细胞凋亡的相关基因,Bcl-2的抗凋亡机制,稳定线粒体功能抑制促凋亡蛋白的释放结合Apaf-1和Caspase9，阻止Caspase级联反应,Bcl-2相关X蛋白（Bax）,同源二聚体,异源二聚体,p53,抑癌基因DNA结合蛋白“分子警察”促进凋亡:通过调节Bc1-2和Bax基因的表达来影响细胞凋亡的。Cyto-C释放,激活Caspase,c-myc生长因子存在:细胞增殖生长因子缺乏:细胞凋亡IAP家族抑制Caspase-3,7,9AIF(凋亡诱导因子),凋亡的转归,凋亡细胞的识别与吞噬,磷脂酰丝氨酸外翻（PSexternalization）,吞噬细胞识别“食我”信号后吞噬凋亡细胞,细胞凋亡与疾病,细胞凋亡不足,肿瘤凋亡受抑制、死亡不足是肿瘤发生的新途径。肿瘤组织中Bcl-2基因高表达p53基因突变或缺失肿瘤的发生率诱导凋亡抗肿瘤，如化疗、放疗,细胞凋亡不足,自身免疫病自身免疫性淋巴细胞凋亡不足.糖皮质激素对自身免疫病有效,细胞凋亡过度,心肌缺血与缺血-再灌注损伤既有心肌坏死，也存在心肌细胞凋