药物不良反应与药源性疾病.ppt

药物不良反应与药源性疾病,药物（drug）：用于预防、诊断和治疗疾病的化学物质。药理作用药物具有两重性不良反应,2007年3月29日,培高利特因导致心脏瓣膜病而撤出美国市场。5月21日,新英格兰医学杂志发表了美国的一项荟萃分析,显示罗格列酮增加心梗和心源性死亡的危险。8月15日,美国FDA于发出警告,劝导父母不要将抗感冒与止咳的非处方药用于2岁或以下婴幼儿。,美国每年因严重药物不良反应而住院者和病人在住院期间发生严重不良反应者占住院病人总数的6.7，因此而死亡的占住院总人数的0.32。因药品不良反应而死亡的人数为10.6万（7.613.7万），居各类死亡的第46位。发展中国家住院病人中药品不良反应发生率为1020。我国每年约5001000万住院者发生药品不良反应，约19.2万人死亡。,据北京药品不良反应监察中心对19931999年期间5900份北京地区药品不良反应报表分析表明，引起不良反应的药品种类中，抗生素占首位（48.2），中药以13.4的比例占第二位。北京医科大学第三医院对1994至1999年10月因药源性疾病住院病例进行调查，结果发现，在致病药物中，中药仅次于抗生素和解热镇痛药，排在第三位。,中药不良反应导致的主要器官损害包括消化道出血、肾损害、药物性肝炎、严重心律失常等。常用的丹参、鱼腥草、板兰根、穿心莲、双黄连等中药制剂一旦使用不当，均可诱发过敏性休克。,第一节药物不良反应,一、基本概念1.药物不良反应（AdverseDrugReaction,ADR）,WHO：药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。我国药品不良反应报告和监测管理办法：合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关或意外的有害反应。排除有意的或意外过量用药或用药不当（配伍用药）所引起的反应。,2.药物不良事件（AdverseDrugEvent,ADE）,WHO：治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，不一定与该药有因果关系。临床新出现的偶然事件及不良反应。如用药期间出现的病情恶化，并发症，化验结果异常，各种意外事故（骨折、车祸等）、各种原因的死亡等。,3.药物严重不良反应事件,1）引起死亡2）致癌、致畸、致出生缺陷3）有生命危险并能导致永久或显著的伤残4）对器官功能产生永久损伤5）导致住院或住院时间延长,4.群体不良事件,对健康人群进行免疫防治过程中，因使用药物而出现的多人非正常医学反应事件。,二、药物不良反应的类型,1A型药物不良反应（typeAadversedrugreactions)又称剂量相关的不良反应(dose-relatedadversereactions)。为药理学作用的延伸，或由药物或其代谢产物引起的毒性作用所致。特点：常与剂量有关，可预测，发生率高，但死亡率低。,1)副作用(sideeffect)药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。由药物固有的药理作用所产生。随用药目的不同，副作用可转换。原因：药物的选择性低，作用广泛。,2)毒性作用(toxiceffect)药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。急性毒性多发生在循环、呼吸和中枢神经系统慢性毒性多发生在肝脏、肾脏、骨髓、血液和内分泌系统。减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反应的发生。,氨基比林致粒细胞减少症氨基比林于1893年合成,1909年进入美国市场。1922年以后,德、英、美、丹麦、瑞士、比利时等国逐渐发现,许多服过此药的病人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状,临床检验结果为白细胞减少或粒细胞减少症。调查最终证实,氨基比林可导致粒细胞缺乏。从19311934年,仅美国就因此而死亡1981人,欧洲死亡200人。,非那西丁致严重肾损害1953年以后，欧洲许多国家忽然发现肾脏病人大量增加,经调查证实,主要是由于服用非那西丁所致。欧洲报告了2000例,美国报告了100例,加拿大报告了45例,几百人死于慢性肾功能衰竭。有关国家紧急限制含非那西丁的药物出售。有证据表明,即使停用非那西丁长达8年以后,还有人因肾功能衰竭而死亡。,龙胆泻肝丸导致肾损害龙胆泻肝丸中的关木通含马兜铃酸,1964年曾报道马兜铃酸造成的肾损害,因是个例,未引起重视。1993年,比利时医学界发现马兜铃酸导致肾病,国外将其称为“中草药肾病”。北京中日友好医院自1998年10月起共收治100多例此类患者,其中最多的是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害。协和医院、朝阳医院等亦多次有此类病例。SFDA下发通知,自2003年3月1日起对含关木通的“龙胆泻肝丸”严格按处方药管理,后于4月2日取消了关木通的药用标准,要求用木通代替。,药物性耳聋据调查,我国有1770万听力语言残疾人,其中七岁以下聋儿达80万,老年性耳聋有949万,由于用药不当造成的约占20%,并以每年24万人的速度递增。目前已发现能引起听神经损害、导致耳聋的药物有百余种。,3)后遗效应(residualeffect)停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的效应。短暂的如巴比妥类催眠药物在次晨引起的宿醉现象。持久的如长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退。,4）首剂效应（first-doseresponse)某些药物在开始应用时，由于机体对其作用尚未适应，反应较强烈，多为一过性。哌唑嗪，ACEI，钙通道阻滞剂5）继发反应（secondaryreaction)由药物的治疗作用所引起的间接后果，又称治疗矛盾。二重感染，利尿排钾易致强心苷中毒,6）撤药反应（withdrawalresponse)机体对长期应用的药物产生了适应性，如突然停药或减量过快，致机体调节功能失调，出现症状反跳。糖皮质激素，受体阻断剂，抗高血压药,2B型药物不良反应（typeBadversedrugreactions)又称与剂量不相关的不良反应(non-dose-relatedadversereactions)。是与正常药理作用无关的异常反应。特点：与用药剂量无关，难以预测，常规的毒理学筛选不能发现，发生率较低，但死亡率高。,1）特异质反应(idiosyncraticreaction)：发生在有遗传性药物代谢异常或反应变异的个体，多与机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻有关。伯氨喹致严重的溶血性贫血异烟肼致多发性神经炎,2）变态反应（allergyreaction)是机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种异常反应，由免疫系统介导，停药后反应消失。,3）致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突变作用(mutagenesis)为药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质在细胞的表达发生相互作用的结果。,致癌作用大多数有致癌作用的药物作用的靶物质是DNA，某些RNA和蛋白质也可能是其靶物质。某些药物只是前致癌物，须经体内代谢后生成有致癌作用的代谢产物后，才能和亲核靶物质结合。某些药物如烷化剂具有和亲核物质直接结合的能力，使得烷化剂一方面可杀死肿瘤细胞，另一方面又可诱发肿瘤。,乙双吗琳诱发白血病乙双吗琳自20世纪80年代初批准生产，治疗牛皮癣见效快,价格便宜。乙双吗琳是一种免疫抑制剂,能抑制DNA的合成,易引发白血病,而且潜伏期较长,一般为3个月到15年,患者难以察觉到它的危害。我国牛皮癣患者数千万,每年都有部分患者因使用乙双吗琳导致白血病。患者以2050岁之间最多。,乙双吗琳早在1985年就被世界卫生组织宣布为禁用药物。我国卫生部从上世纪80年代初开始收集其不良反应信息,是近20年来报告例数最多的5种药品之一。从1999年开始,国家药监局每半年就对列入“黑名单”的药物组织专家进行审核,乙双吗琳等药物因上报资料不全未被列入禁药。SFDA于2002年10月正式发文,停止该品种的使用。,致畸作用有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常如是可逆的，新生儿可正常。不可逆的少数引起胎儿出生前死亡，大多数则可使娩出的新生儿出现异常。功能异常：内分泌和免疫系统、大脑和器官等。结构异常：全身发育异常。新生儿也可出现体细胞突变，引起致畸作用或跨胎盘致癌作用。,已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有：白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、秋水仙碱、孕酮类、己烯雌酚、雄激素类、异维A酸、苯妥英、丙戊酸、丙卡巴嗪、沙利度胺(反应停)等。,致突变作用药物引起细胞的遗传物质(DNA，染色体)异常，使遗传结构发生永久性改变。突变如发生在生殖细胞，可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一代子代，也可能成为隐性形状，只有当两个具有由药物引起的突变个体结婚后的子代才有明显表现。因此，药物的致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。,突变如发生在体细胞，可使这些组织细胞产生变异而发生恶性肿瘤。已确认有致突变作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因等。药物流行病学研究比实验室研究对发现药物的致突变作用有更重要的作用，它可以发现已经出现的不良反应，而实验室结果只是预测可能会出现的不良反应。,己烯雌酚与少女阴道癌19661969年间,美国波士顿市妇科医院在短时间内遇到8个10多岁的女孩患阴道癌,比同龄组20世纪以来报道的阴道癌总数还多。流行病学调查证明与患者的母亲在怀孕期服用己烯雌酚保胎有关。服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服药的大132倍。,至1972年，各地共报告91名825岁的阴道癌病例，其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。该案例说明,己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。,孕激素与女婴外生殖器男性化孕激素曾广泛应用来防治流产。1950年,美国霍普金斯大学医院的医生发现,一些女性患儿的外生殖器像男孩,但化验尿中没有男性激素,手术探查时腹腔内却是女性的内生殖器。流行病学调查证明,这些患儿的母亲怀孕期间曾应用孕激素保胎。1939年至1950年，美国发现600多例。,三、常用药物的不良反应（一）抗菌药物的不良反应1.内酰胺类抗生素1）胃肠道反应2）过敏反应：交叉过敏3）肾损伤：头孢唑啉、头孢噻吩4）中枢神经系统反应5）二重感染,2.氨基糖苷类抗生素1）耳毒性2）肾毒性3）神经肌肉麻痹4）过敏反应,3.喹诺酮类1）关节软骨毒性：围生期妇女及12岁以下儿童禁用。2）中枢神经毒性3）肝、肾、心毒性4）变态反应：光毒性5）低血糖,（二）非甾体抗炎药的不良反应1.胃肠道损害2.肾损害3.肝损害4.对心血管系统的影响5.其他：过敏、阿司匹林哮喘、瑞夷综合征、出血倾向。,（三）糖皮质激素的不良反应1.肾上腺皮质功能紊乱2.引起高血压、糖尿病3.诱发或加重感染4.诱发或加重溃疡病5.骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓,四、药物不良反应发生机制,诱发因素患者：内因年龄、性别、遗传、疾病外因环境、医生的处置药物：药物本身其它成分,（一）A型不良反应发生机制1.药动学原因：药物的吸收、分布、与血浆蛋白结合、与组织结合、肾脏排泄、生物转化等。2.靶器官敏感性增强,（二）B型不良反应发生机制1.药物的有效成分的分解产物、添加剂、稳定剂、增溶剂、防腐剂、药物生产过程中产生的杂质。2.患者遗传异常、免疫异常,四、药物不良反应的预防1.了解患者过敏史或药物不良反应史2.特殊群体用药须谨慎：老人、小儿、孕妇、哺乳妇3.肝肾疾病患者慎选药4.避免不必要的联合用药5.慎用新药6.注意观察，定期检查,五、药物不良反应监测,药品管理法规定:国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应,必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。,（一）我国的药品不良反应监测体系,国家食品药品监督管理局国家药品不良反应监测中心（专家咨询委员会）部属医疗单省、自治区、直辖市全军ADR位ADR监测站ADR监测中心监测中心,（二）药品不良反应监测的目的1.尽早发现药品不良反应的信号2.寻找药品不良反应的诱发因素3.探究药品不良反应的发生机制4.定量性地进行药品的利弊分析5.反馈、宣传药品不良反应监测方面的信息,为政府的管理决策提供依据。最终目的：防止药品不良反应在更大范围内的危害,有效保障人民用药安全和身体健康。,（三）药品不良反应监测的意义,1.防止严重药害事件的发生、蔓延和重演2.弥补药品上市前研究的不足,为上市后再评价提供服务。3.促进临床合理用药4.为遴选、整顿和淘汰药品提供依据5.促进新药的研制开发,（四）药物不良反应监测方法自发报告系统(spontane-ousreportingsystem)处方事件监测(prescrip-tioneventmonitoring)医院集中监测(intensivehospitalmonitoring)病例对照研究(case-controlstudies)队列研究(cohortstudies),自发报告系统是一种自愿而有组织的报告系统，国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，成立有关药物不良反应的专门委员会或监测中心，委员会或监测中心通过监测报告单位把大量分散的不良反应病例收集起来，经加工、整理、因果关系评定后储存，并将不良反应信息及时反馈，以保障用药安全。,我国规定药品ADR的报告范围是:上市五年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告有可能引起的所有可疑不良反应。上市五年以上的药品，主要是报告严重的、罕见或新的不良反应。严重不良反应指造成器官损害、致残、致畸、致癌、致死以及导致住院治疗或延长住院时间的反应。,第二节药源性疾病,药源性疾病(drug-induceddisease)又称药物诱发性疾病,是以药物作为致病因子,引起人体功能或组织结构损害,并具有相应临床经过的疾病。是药物不良反应在一定条件下产生的后果。是医源性疾病(iatrogenicdisease)最主要的组成部分。,药源性疾病系因药物代谢动力学的个体差异和靶器官敏感性增高所引起。根据病因可分为：A型不良反应引起的药源性疾病B型不良反应引起的药源性疾病根据受损害的组织器官可分为：药源性肝病药源性肾病等。,一、药源性变态反应包括免疫学上的I至IV型变态反应、药热和药疹等。1.I型又称速发型机体药物（过敏原）免疫系统IgE抗原细胞活性介质反应,临床表现为过敏性休克、支气管哮喘、变应原鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应等。相关药物：青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。青霉素引起的过敏性休克位居首位。,2.型又称细胞毒或溶细胞型机体药物免疫系统靶细胞膜抗体（IgG,IgM)抗原细胞溶解,临床表现为药物性溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜等。引起血小板减少症的药物：保泰松、甲苯磺丁脲、甲硝唑等。引起溶血性贫血的药物：青霉素、头孢菌素、利福平、奎尼丁等。,3.型又称免疫复合物型或血管炎型机体药物IgG、IgM免疫复合物沉积血管基底膜血管壁损伤、炎症常见如血清病、变应性肾小球肾炎、全身性红斑狼疮样反应等。引起型变态反应的药物：青霉素、链霉素、磺胺类、抗甲状腺药等。,4.型又称迟发型药物直接作用于T淋巴细胞使之致敏，再次接触致介质释放，组织损伤。此类反应无抗体参与,发生较慢,一般在再次接触相同抗原4872h后才出现。主要为药疹、接触性皮炎、剥脱性皮炎等。引起型变态反应的药物：外用抗生素、抗真菌药等。,5.药热和药疹药热是一种全身性过敏反应,发生率约为3%5%。引起药热的药物：青霉素、磺胺类、巴比妥类、苯妥英钠、阿司匹林、异烟肼、奎尼丁、抗组胺药等。各种药源性皮疹(药疹)如荨麻疹、皮炎、血管神经性水肿等也属全身过敏反应。,引起中毒性红斑的药物：青霉素、链霉素、保泰松、利尿剂等。引起荨麻疹的药物：青霉素、阿司匹林、右旋糖苷、X线造影剂等。引起固定性皮疹的药物：磺胺类、巴比妥、四环素、酚酞等。引起光敏性皮疹的药物：四环素、吩噻嗪类、胺碘酮等。引起剥脱性皮炎的药物：保泰松、异烟肼、卡马西平等。,二、其他常见药源性疾病,1.药源性肝病很多药物被肝药酶代谢,故肝脏易受各种药物不良反应的影响。对乙酰氨基酚可致肝细胞坏死;异烟肼、保泰松、酮康唑、氟烷等可引起急性肝炎性损害;甲基多巴、呋喃妥因、丙硫氧嘧啶等可引起慢性肝炎性损害;甲氨蝶呤、长期大量维生素A可引起肝纤维化和肝硬化;壮骨关节丸、雷公藤、消银片也伤肝。,2.药源性肾病大量长期使用从肾排泄的药物可使肾单位受损,严重时可致肾衰竭。新霉素、头孢噻啶、氨基苷类、两性霉素等可引起严重肾损害;万古霉素、四环素类、头孢菌素、青霉素、磺胺类、利福平等也可引起肾损害。,3.药源性神经系统病氨基苷类抗生素可损害第8对脑神经,其中庆大霉素所致者在儿童聋哑病因中占50%以上,尤以2岁以内儿童多见;呋塞米、利尿酸、万古霉素等也可致耳聋。引起周围神经炎的药物有呋喃唑酮、呋喃妥因、异烟肼、链霉素、卡那霉素、甲硝唑、吲哚美辛、长春新碱等。,引起锥体外系反应的药物有氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇、五氟利多、利血平、碳酸锂等。糖皮质激素、的卡因、氯喹、甲氨蝶呤、氟喹诺酮类等可诱发癫痫发作。巴比妥、水合氯醛可引起精神错乱。,咖啡因、氨茶碱、麻黄碱可引起焦虑、精神不安或失眠。能引起中毒性脑病的药物有巴比妥类、吗啡、哌替啶、美沙酮、青霉素类、异烟肼、苯妥英钠、锂盐、阿托品、环丝氨酸、环孢素、顺铂、环磷酰胺等。,4.药源性消化系统病阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、糖皮质激素、利血平、胍乙啶、氯化钾能诱发消化道溃疡或出血。氯丙嗪、丙米嗪、多虑平、氯氮平、阿托品、东莨菪碱、抗组胺药等可引起肠麻痹或肠坏死。氨苄西林、阿莫西林、头孢菌素类、林可霉素、四环素类、氯霉素类等可引起伪膜性肠炎。,5.药源性造血系统病引起粒细胞减少的药物有氯霉素、磺胺类、氨基比林、安乃近、异烟肼、甲基(丙基)硫氧嘧啶、吲哚美辛、氯氮平等。引起再生障碍性贫血的药物有环磷酰胺、甲氨蝶呤、巯嘌呤、白消安、阿糖胞苷、氯霉素、氯丙嗪、苯妥英钠等。再生障碍性贫血病死率可达50%，氯霉素最严重。,引起血小板减少的药物有阿糖胞苷、环磷酰胺、甲氨蝶呤、巯嘌呤、白消安、长春新碱、奎尼丁、奎宁、氯霉素、磺胺类、氨苄西林、头孢菌素类、利福平、阿司匹林、保泰松、非那西丁、氨基比林、安乃近、巴比妥类、呋塞米、扑尔敏等。,6.药源性循环系统病引起心律失常的药物有强心苷、胺碘酮、奎尼丁、普鲁卡因胺、普罗帕酮、氟卡尼、钾盐、麻黄碱、