药理学课件--人工合成抗菌药.ppt

人工合成抗菌药,内容提要,喹诺酮类药物概述各种喹诺酮类药物的特点磺胺类药物其他合成类抗菌药TMP与SMZ呋喃妥因与呋喃唑酮甲硝唑,第一节喹诺酮类药物,人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNAgyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。,一、概述1、分类第一代萘啶酸是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。第二代吡哌酸抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，仅限于治疗泌尿道和肠道感染第三代氟喹诺酮类1979年合成诺氟沙星（norfloxacin），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮（fluoroquinolones）。是常用抗菌药,、抗菌谱氟喹诺酮属广谱杀菌药对革兰阴性菌、阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭作用。3、抗菌作用机制DNA回旋酶：阴性菌作用靶点拓扑异构酶：阳性菌作用靶点,、耐药性与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药。4、体内过程口服吸收好，体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低（14%30%），多数经尿排泄，尿中浓度高；,5、临床应用主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、骨、关节、皮肤、软组织感染。1.泌尿生殖道感染环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎首选。2.呼吸道感染左氧氟沙星与万古霉素合用首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。3.肠道感染与伤寒,6、不良反应1.胃肠道反应2.CNS毒性不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。3.皮肤反应及光敏性皮炎4.对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。,各种喹诺酮类药物：诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星,第二节磺胺类药物,磺胺药是属人工合成的广谱抑菌药。近年来，由于抗生素和喹诺酮类药物的快速发展，磺胺类的不良反应成为突出问题，临床应用受到明显限制。但仍有一定价值。,在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，都因无特效药而感到非常棘手。1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。,对氨基苯磺酰胺,分类：1.肠道易吸收类短效类SIZ不良反应较多，不用中效类磺胺嘧啶SD、SMZ长效类不单独应用2.肠道难吸收类SG、PST、SST肠道不吸收现已很少应用3.外用类SA、SD-Ag、SML,抗菌谱:广谱抑菌药，对多种G+和G-菌均有抑制作用。最敏感的有A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有抑制作用。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假单胞菌有效。,作用机制：磺胺药的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，与PABA竞争二氢蝶酸合酶，使二氢叶酸不能合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖,体内过程：磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形药物。,不良反应：1.泌尿系统损害产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服用SD或SMZ时，适当增加饮水并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液；服药超过一周，定期检查尿液。2.过敏反应局部用药或服用长效制剂易发生。药热和皮疹多发于药后510d和79d。偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，严重者可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。,3.血液系统反应长期用药可抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间定期检查血常规。4.神经系统反应少数病人出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间避免高空作业和驾驶。5.其他:胃肠道反应、肝损伤、核黄疸,是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。,常用药物临床应用：1.流行性脑脊髓膜炎：易透过血-脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的80%；磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）首选预防流行性脑脊髓膜炎；2.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎选用柳氮磺吡啶3.烧伤或大面积创伤后的创面感染,SML和SD-Ag抗菌作用不受脓液PABA影响，SD-Ag的抗铜绿假单胞菌作用强于SML。4.沙眼、角膜炎和结膜炎磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性疾患。,第三节其他合成类抗菌药,甲氧苄啶（TMP）是细菌二氢叶酸还原酶抑制药，细菌对TMP极易产生抗药，故不单独用药；常与磺胺药或某些抗生素合用，有增效作用。复方新诺明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要药代学参数相近；合用后通过双重阻断机制，协同抑制四氢叶酸合成。合用时抗菌活性增加数倍至数十倍，