药理学-抗高血压药.ppt

1、第25章抗高血压药物antihypertensivedrug，概述：高血压是临床常见病，WHO建议安静状态下动脉收缩压超过140mmHg，舒张压超过90mmHg的个体为高血压。 可分为原发性高血压(90%95% )和继发性高血压。 原发性高血压又称高血压病。 继发性高血压是某种疾病的表现。 高血压可分为轻度、中度、重度、高血压危象。治疗高血压病，除药物治疗外，还要注意低钠饮食、体重控制、生活方式变化、心理平衡。 减轻高血压临床表现，减少并发症，提高生命质量。 药物治疗应合理应用，选择不同类型的药物治疗，注意个体化治疗。 第一节抗高血压药物的分类按化学药物的作用部位和作用机制分为6类： (1)利尿药：氢氯噻嗪等。 (二) ACEI及AT1阻滞剂：卡托普利、氯沙坦等。 (3)肾上腺素受体阻滞剂：普萘洛尔等。 (四)钙拮抗剂：硝苯地平、氨氯地平等。 (5)交感神经抑制药： 1、中枢性抗高血压药：可乐定等。 2、神经节阻滞药：美加明等。 3、去甲肾上腺素神经末梢抑制药：利舍平、5 -羟色胺等。 4、肾上腺素受体阻滞剂：1-阻滞剂、哌嗪、尿嘧啶等； 1受体阻滞剂，拉布洛尔。(6)血管扩张药：1.直接血管扩张药：肼，硝普钠。 2 .钾通道开放药：皮纳代尔等。 3 .其他：吲达帕胺等。 第二节常用的抗高血压药物，1 .利尿药氢氯噻嗪具有作用温和的利尿药特点：1.临床抗高血压的第一线药物，可单独治疗轻度高血压，或与其他药物结合治疗中治疗重度高血压。 2 .降压机制：药品初始机制：通过排出钠，减少细胞外液和血液容量降压；长期给药机制：排出钠，血管壁细胞内钠量减少，钠钙交换，细胞内钙含量减少； 血管平滑肌扩张降压细胞内钙的减少会降低血管平滑肌对收缩血管物质的反应性动脉壁可诱导扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。 双血管紧张素I转换酶抑制剂和AT1阻滞剂；(一)血管紧张素I转换酶抑制剂的代表药：卡托普利、依那普利等肾素血管紧张素醛甾酮类(RAAS )是心血管系统中重要的调节因子，也是高血压发病机制现代分子生物学研究证明，存在局部RAAS，存在肾素、血管紧张素原的mRNA，有相关基因表达，具有以旁分泌和自分泌方式调节心血管和神经系统功能和结构的作用。 ACEI通过抑制RAAS中的血管紧张素转化酶，减少的形成，可发挥治疗心血管系统疾病的作用，降低病死率，提高生活质量。 抗高血压作用机制，1 .抑制循环中的RAAS活性，减少at的形成，改善血流动力学。 药物的早期降压机制。 2 .抑制心血管局部组织RAAS的活性，减少局部组织at的形成，持续表达作用，降低交感神经对心血管系统的作用，降低血压，起到改善心功能的作用。 这与药物的长期降压效果有关。 药物和ACE的结合方式，以卡托普利为例，卡托普利的3个基团可以与酶的3个活性部位结合，脯氨酸的羧基和酶的正电荷部位(精氨酸)离子结合的第2个是肽键的羰基和酶的供氢部位氢键合的第3个3 .减少缓激肽的降解ACE (即激肽酶)是具有多种基质的水解酶，其降解性组织内缓激肽(bradykinin，BK )。 抑制后，激肽的降解减少，血管内皮超因子(endotheliumderivedhyperpolarizingfactor，EDRF )和NO释放和前列腺素的合成增加，产生强血管扩张和抗血小板聚集作用。临床应用及特点：1 .适用于各类高血压，降压时不伴心率上升。 是临床抗高血压一线药物。 2 .长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。 3 .防止高血压患者血管壁肥厚和心肌增生肥大，逆转，保护心脏。 可以改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。 不良反应发生率低，主要是1 .低血压起始量过多2 .刺激性干咳常见于给药后1周，与刺激肽积累在肺部有关。 3 .高血钾伴肾功能衰竭或服用钾利尿药者见。 4 .影响胎儿发育，妊娠禁忌药。 5 .另有血管神经性水肿、低血锌及其引起的皮疹、味觉及嗅觉缺损，有望克服锌的补充。 偶尔中性白血球减少。 (二)血管紧张素受体(AT1 )阻滞剂、血管紧张素受体有AT1和AT2两种亚型。 AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，对心血管功能的稳定有调节作用。 AT2受体位于肾上腺髓质，与心血管稳定性的调节无关。 代表药物有氯沙坦(losartan )、缬沙坦(Valsartan )等。 AT1阻滞剂的特点：1.选择性阻断AT1受体，作用强，对代谢产物也有较强的阻断作用，抑制血管收缩，降低外周阻力，降低血压，逆转肥大的心肌细胞。 2、口服易吸收，体内代谢产物维持时间长，治疗高血压50mg/，q.d。 本药不适用于左心室收缩功能不全和进行性肾损伤的患者。 3 .不咳嗽、血管神经性水肿，其他副作用与ACEI相似。三受体阻滞剂的特点，1 .口服、作用缓慢温和，有明显的个体差异。 最好从小就开始。 2 .抗高血压机制：减少心排放量心脏1受体被阻断，心收缩性受到抑制心率减慢，心排放量减少，血压下降。 抑制肾素分泌肾脏肾小球旁细胞的1受体阻断，减少肾素释放。 吲哚洛尔在降压时不影响肾素活性。 降低外周交感神经活性，阻断外周交感神经外周突触前膜的2受体，抑制正反馈，减少去甲肾上腺素的释放。 中枢降压作用和其他作用增加前列腺素的合成。 3、广泛应用于治疗高血压，对轻、中高血压有效，治疗高血压伴心绞痛者疗效好，可减少发作次数，治疗心排放量和肾素活性高者及伴脑血管病变者疗效好。 在药物代表中，选择性受体阻滞剂美托洛尔、阿奇洛尔的作用优于普萘洛尔，低剂量时主要作用于心脏，但对支气管的影响小，对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者比较安全。 四钙拮抗剂，治疗高血压的重要药物阻滞钙通道，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力降压。 高血压引起的左心室肥厚也逆转。 常用药有硝苯地平、氨氯地平等。 硝苯地平(Nifedipine):1、正常血压无降压作用，高血压患者降压强、快、短，伴心率增加。 目前临床常用缓释剂(长期)治疗，可与其他药物联用。 2、不良反应可见眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。 氨氯地平(Amlodipine )，特点：1.口服给药吸收好，效果平缓，逐渐减压，平稳持续。 q.d。 2 .选择性扩张血管平滑肌，对心率、房室结传导、心肌收缩力无明显影响，适用于高血压治疗，可减轻或逆转左室肥厚。 3 .常见副作用有头痛、浮肿、头晕、恶心等。 第三节其他类型的降压药，1 .交感神经抑制药(1)中枢性抗高血压药：可乐定Clonidine又称二氯苯胺咪唑啉。 1药理作用和机制：口服有明显的降压作用，作用中等程度的对胃肠道的分泌和运动有抑制作用，对适合胃肠溃疡病高血压患者的中枢神经系统有镇静作用。降压机制：兴奋中枢2受体外，使脑腹外侧吻合部端的I1咪唑啉受体兴奋，降低外周交感神经张力，降低血压。 具有促进内源性阿片释放，扩张血管降低血压的镇痛作用。 使外周交感神经突触前膜的2受体和与其相邻的咪唑啉受体兴奋，引起负反馈，减少去甲肾上腺素的释放。 2、临床应用、治疗中等高血压常用于其他降压药无效的情况。 高血压危象应静脉滴注。 也可用于吗啡类药物中毒者的药物治疗。 3、副作用可见口干、困倦、头痛、便秘等，引起水钠的积存，与利尿药并用可减轻。 长期应用不宜突然停药，可引起心悸、出汗、血压升高等交感神经功能亢进现象。 甲基多巴Methyldopa的作用类似可乐定，适合肾功能不良的高血压患者。 莫索尼定Moxonidine第二代中枢降压药1 .口服、作用维持时间长。 q.d .与受体结合牢固，因此时间长。 2 .作用类似可乐定，能使脑腹外侧核吻合端的I1咪唑啉受体兴奋并发挥降压作用。 临床可用轻度中等高血压治疗。 3 .不良反应常见于消化道症状。(二)神经节阻滞剂：阻滞交感神经节发挥强而快的降压作用。 因为副作用很多，所以现在不怎么被使用。 主要作用麻醉辅助剂控制性降压。 代表药美加明Mecamylamine .(3)抗去甲肾上腺素能神经末梢药代表药：利舍平Reserpine。 5羟色胺Guanethidine .利舍平：1.由于作用温和、持久、静脉注射作用强、快、短、引起抑郁症，单独应用较少，目前已应用于复方降压片等复方药物。 2 .降压机制可选择性地与交感神经末端囊膜上的胺泵相结合，抑制交感神经递质的再摄取，并逐渐消耗囊中递质的含量而发挥作用。 (四)肾上腺素受体阻滞剂，1，受体阻滞剂：哌唑嗪普拉松人工合成药。 特征：选择性阻断1受体，扩张心悸、静脉，降低外周阻力降压，降压时不伴随心率上升，降低VLDL、LDL，也可增加HDL。 降压作用强，快速，维持时间可达10小时； 主要用于治疗中等高血压并发肾功能不良者。 首次用药时出现“第一剂现象”，表现为体位性低血压、晕厥、心悸、意识消失等。 睡前服用或少量(0.5mg )是不可避免的。 曲唑嗪Terazosin可以选择性地阻断1个受体。 除降压外，还可降低前列腺和膀胱出口平滑肌的紧张度，改善排尿，用于前列腺增生的治疗，尤其适合伴有高血压的患者。 尿嘧啶Urapdidil的新型1阻滞剂选择性阻滞中枢、血管上的1受体，降低中枢交感神经活性，降低外周阻力降低血压。 适用于各型高血压和急性左心衰的治疗。2、受体阻滞剂：爱洛尔Labetalol通过阻滞1和受体发挥作用，其中受体阻滞作用强。 可降低心率，减少心排量，降压作用温和。 适用于各类高血压治疗，静脉注射治疗高血压危象。 二、扩张血管药物；(一)直接扩张血管药物缓解血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升引起的血流动力学异常。 不抑制交感神经活性，不引起直立性低血压。 常用药有肼、硝普钠等。 肼苯丙嗪可选择性扩张小动脉口服降压药，作用快、强、短。 适用于中等高血压的联合用药治疗。 高剂量使用可引起系统性红斑狼疮综合征。 硝普钠Sodiumnitroprusside是一种强、快、短效的动静脉扩管药物。 临床主要用于静脉滴注治疗高血压危象和难治性心力衰竭。 使用时要注意新鲜调制，避光使用。(二)钾通道开放药是一种新型的血管扩张药物，可选择性作用于血管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性k通道，促进k通道的开放，k流出增加，难以激活细胞膜过极化的细胞膜上的电压依赖性钙通道，阻止细胞外钙内流，促进内钙流出代表药有吡啶、米诺地尔、重氮嗪等。 吡那地平是一种强有力的血管扩张药，临床口服轻，用于治疗中等高血压，常配合利尿药、受体阻滞剂，可减轻浮肿、心率上升等不良反应，提高抗高血压的疗效。 米诺昔布是一种强的小动脉扩管药，经口吸收后，在肝脏代谢活化后起作用。 其不良反应包括水钠的积存、心悸及多毛症。 (3)其他血管扩张药代表药为吲哚美辛，吲哚美辛Indapamide为非噻嗪类吲哚衍生物，具有轻度利尿作用。 1 .降压机制；(2)钙拮抗作用可阻滞外钙内流，松弛小动脉平滑肌，起降压作用；(3)促进血管内皮产生EDRF，抵抗心肌肥厚。 2、临床应用于轻、中度高血压治疗，更适合伴水肿者。 3、副作用轻，可见胃肠反应，血糖升高，引起低血钾。 本章重点内容1 .临床抗高血压药物分为多少类，各有哪些代表性药物？ 2 .请记住氢氯噻嗪、卡托普利、普萘洛尔、可乐定、哌嗪等药物的降压机制。 3.ACEI降压的特点和副作用，第27章利尿药和脱水药，第1节利尿药Diuretics的概要选择性作用于肾脏，抑制肾脏对水和电解质的再吸引，增加水和电解质的排泄，增加尿量。 临床主要用于治疗多种原因引起的水肿。 1 .常用药物按其功效和作用部位分为3类：1.高效利尿药主要作用于髓前缀粗的段髓质部和皮质部，钠排放量占球滤钠量的23%，为呋塞米等。 2 .中效利尿药主要作用于远曲小管近端(皮质部)，钠排放量占球滤钠量的8%，如噻嗪类等。 3 .低效利尿药主要作用于远曲小管和集合管，钠排放量占球滤钠量的5%以下，如螺内酯、氨苄青霉素等。 二、尿形成和药物作用部位、尿形成是通过尿丝球体的过滤、尿丝球体和集合管的再吸收和分泌而实现的，具有球体管平衡、逆流倍增、尿稀释功能和浓缩功能等生理作用。 肾小球每天过滤180升(125ml/min )，形成原尿，但从尿道最终排出12升尿，显示99%的原尿被肾小管再次吸收。 如下图所示进行模式。 三、常用利尿药，呋塞米又称呋喃苯胺酸。 强利尿药一般不是治疗水肿的常规药物，多用于其他药物无效时的严重水肿治疗。 (一)药理作用： 1、选择性地抑制肾小球髓接头粗段对cl的再吸收，降低肾脏的稀释功能和浓缩功能，排出大量接近等渗透的尿液。 2、利尿作用的同时，可以降低肾血管阻力，增加肾血流量。 这种作用可能与促进前列腺素的合成有关。 (二)体内经过：可应用口服或静脉注射，作用快，维持时间68小时，原形通过肾脏排泄，反复给药不易积累在体内。 (3)不良反应：1.水和电解质紊乱表现为四低(低血容量、低血钾、低血钠、低血氯碱中毒)，应注意补钾。 2 .耳毒性呈剂量依赖性，表现为眩晕、耳鸣、听力减退、耳聋等。 药物可能引起内耳淋巴液电解质组分的改变，损伤耳蜗管基底膜毛细胞。 3 .高尿酸血症由于血容量下降，细胞外液浓缩，尿酸增加了近曲小管的再吸收。 与尿酸竞争排泄有关。 4、消化道反应可引起恶心、呕吐、大量胃肠出血。 噻嗪类利尿药是临床上广泛应用的口服利尿药和降压药。此类药物具有共同的基本结构