章 适应性免疫应答

第十章,适应性免疫应答,目 录,一、概述二、 T细胞介导的免疫应答三、 B细胞介导的免疫应答,目标要求,掌握T、B细胞识别抗原的特点，T、B细胞激活的双信号，效应Th1的作用，CTL细胞杀伤靶细胞的机制,抗体产生的规律、抗体的效应。熟悉免疫突触的概念。了解T、B淋巴细胞活化信号的转导过程。,一、概 述,一 概述,正常免疫应答,异常免疫应答,正应答 positive response,负应答 negative response,体液免疫应答humoral immune ,细胞免疫应答cell-mediated immune ,自身耐受,自身免疫autoimmunity,超敏反应 hypersensitivity,免疫缺陷 immunodeficiency,免疫耐受immunological tolerance,1. 类型,二、 T细胞介导的免疫应答,1、识别阶段：双识别2、活化、增殖、分化阶段3、效应阶段,（一） 识别阶段,1、 APC提呈Ag,2、 T细胞识别Ag,1、抗原提呈细胞向T细胞提呈抗原,外源性抗原 -专职APC-MHC+抗原-CD4+T内源性抗原 -靶细胞 -MHC+抗原-CD8+T,2、T细胞识别抗原（1）识别方式 双识别 （2）识别特点 T细胞识别抗原具有MHC限制性。,（3）识别过程,免疫突触（immunological synapse）,在T细胞活化过程中, T细胞与APC之间形成以TCR为中心，围绕以粘附分子的特殊结构。,TCR+ p-MHC,CD58,核心,外周,中间,中间,外周,免疫突触,CDR1,CDR2,CDR3,TCR,（二）T细胞活化、增殖、分化,第一激活信号 双识别 第二激活信号 协同刺激信号,1、 T细胞活化(双信号),*缺乏第二信号，T细胞被诱导呈不应答,T细胞活化信号的传导及基因表达 信号传导（signal transduction）： 将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成生物化学形式。,免疫细胞之间的作用,MHC,TCR,CD4/8,激活B细胞,激活T细胞,T细胞,APC,SH 指Src 同源结构域（Src-homologous domain),因为类似的结构也在非Src 家族的PTK中出现。,SH 指Src 同源结构域（Src-homologous domain),因为类似的结构也在非Src 家族的PTK中出现。,2、信号转导,Ras,P,MAPK,AP-1,Grb-2,m-sos,Raf,信号转导,受体交联,信号转导过程,PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化 PLC-活化 MAPK级联反应的活化,信号产生,信号传递,活化胞内信号蛋白和酶, 转录因子活化, T细胞内基因活化,IL-2R/IL-2基因转录细胞表达IL-2R，产生IL-2,3、T 增殖、分化,IL-2,IL-2R,(三） T细胞介导的效应,IL-2: T cell growth,IFN-： Macrophage activation Induction of MHC class Inhibition of Th2 cells CTL induction,TNF- Cytotoxicity Macrophage activation Neutrophil activation,（1）CD4+ Th细胞效应,(三） T细胞介导的效应,Th1效应1、激活巨噬细胞，抗胞内病原体感染；诱生并募集巨噬细胞，在局部引起单核巨噬细胞浸润的炎症。,表达CD40L与M表面CD40结合,分泌IFN-等,活化M,杀灭胞内菌,IL-3、GM-CSF,刺激骨髓产生M,TNF、MCP-1,趋化M,局部M浸润,Th1,T,T,T,T,T,T,Th1 的效应,IFN ,IFN R,CD40L,CD40,Th1细胞,活化,M,通过CD40/CD40L和IFN-激活巨噬细胞增强其吞噬杀伤病原微生物作用,Th1效应,2、促进Th1、Th2、CTL、NK等细胞活化和增殖，从而放大免疫效应。 IFN-促进B产生抗体，增强巨噬细胞的吞噬和杀伤能力。,放大免疫效应,Th1,NK,Th1,CTL,Th1效应,3、活化中性粒细胞，杀伤病原体。TNF,Th2效应,1、辅助体液免疫应答2、参与超敏反应3、抗寄生虫感染,Th17,分泌IL-17参与炎症反应、感染性疾病、自身免疫性疾病。刺激上皮、内皮、成纤维细胞、巨噬细胞产生： G-CSF、GM-CSF IL-1、6 、TNF- IL-8 MCP-1,CD8+CTL 直接激活机制,APC通过MHC类途径提呈抗原，并表达B7，直接激活CD8+T细胞。,CD8+CTL 间接激活机制,低表达共刺激分子的靶细胞，激活CD8+T细胞需要CD4+Th细胞的辅助。,缺乏B7,CD28,IL-2,CTL细胞效应,CTL,apoptosis,特点： 特异性杀伤作用 杀伤受MHC-I类分子限制 CTL可连续杀伤靶细胞。,记忆性T (memory T cell, Tm)细胞,介导再次免疫应答长寿命，更易被激活对第二信号的依赖性降低活化后分泌更多cytokine，并且对其更敏感,（3）T细胞效应的生物学意义,抗感染： 胞内感染的病原体抗病毒、肿瘤： Th、CTL细胞作用免疫损伤 ： 参与DTH、移植排斥反应、自身免疫病,（4）细胞免疫局部炎症的的特点,发生时间：缓慢（1-3天）多局限于：抗原所在部位组织学变化： 以单个核细胞细胞浸润为主的炎症浸润细胞： 以T淋巴细胞为主， M、NK细胞起协同作用,三、B细胞介导的免疫应答,TI抗原 TI-1：脂多糖,（一） B细胞对TI抗原的应答,TI-1抗原是多克隆活化剂,丝裂原,脂多糖,BCR,丝裂原受体,TI-2抗原，有多个重复排列的B表位,B1细胞,使受体交联,（二）B细胞对TD抗原的免疫应答,1、识别阶段特点:（1）直接识别抗原：抗原种类多：蛋白质、多糖、脂质、小分子化合物抗原的表位：完整抗原天然构象、降解后抗原表位 构象表位、线性表位（2）识别FDC表面的抗原，尤其在再次应答发挥作用（3) 自身可作为APC,TD 抗 原,2、 B细胞活化、增殖、分化,（1） 活化(双信号）第一信号 识别信号 B细胞共受体（CD21CD19CD81)第二信号 协同刺激 CD40/CD40L等（2）信号转导,(2)信号转导,Lyn,（3）B细胞的增殖和终末分化,（4）B细胞在生发中心的分化成熟,生发中心形成体细胞高频突变和亲和力成熟Ig类别转换浆细胞的形成,B细胞活化在生发中心,淋巴滤泡,副皮质区（T细胞区）,髓质区,髓窦,输入淋巴管,输出淋巴管,膜,小梁,动脉,静脉,皮质束,生发中心的形成,生发中心：活化B细胞进入原始淋巴滤泡 暗区：分裂中的生发中心母细胞和少量的滤泡树突状细胞明区：分散的生发中心细胞和众多滤泡树突状细胞,体细胞高频突变和Ig亲和力成熟,体细胞高频突变 Ig重链和轻链V区基因体细胞点突变比其他体细胞高1000万倍。每次细胞分裂均有50%BCR基因发生突变，由此形成极为多样性的B细胞克隆。,体细胞高频突变和Ig亲和力成熟,Ig亲和力成熟B细胞中，凡是其BCR不能与抗原高亲和力结合者，均发生凋亡而被清除。极少数能与抗原高亲和力的B细胞进入下一轮增殖突变。经历如此反复选择，最终存活的是表达高亲和力BCR的抗原特异性B细胞。存活下的B 细胞摄取FDC所携带的抗原，并加工提呈给生发中心的Th细胞，在Th细胞辅助下增殖分化，产生高亲和力的抗体，称Ig亲和力成熟。,Ig亲和力成熟,高亲和力结合抗原,低亲和力结合抗原,凋亡,高亲合力抗体,增殖,存活,表达高亲和力BCR,IgG,IgE,IgM,IgA,Ig类别的转换, Ig类别转换,指Ig可变区不变，但其重链的类型发生改变是由于Ig恒定区基因重组或其重链mRNA的不同拼接。影响因素： 抗原类型：TIAg TDAg 变应原 Th细胞的辅助 细胞因子, 浆细胞,又称抗体产生细胞，是B细胞分化终末细胞。不表达BCR和MHC分子细胞停止分裂，但可高效合成、分泌抗体。部分细胞从生发中心迁移至骨髓成为长时间、持续性产生抗体的来源。,记忆性B细胞,生发中心部分B细胞分化记忆细胞。大部分记忆细胞离开生发中心进入再循环。细胞为长寿命、低增殖细胞，表达mIg，但不产生抗体。抗原持续存在可能是维持记忆B细胞存活的条件，如FDC。,3、抗体产生的一般规律,初次应答 (primary response)： 抗原激活静息淋巴细胞再次应答 (secondary response)：抗原激活记忆性淋巴细胞,初次应答与再次应答的特性,特性,初次,再次,抗体产生,潜伏期,高峰浓度,维持时