121017免疫缺陷3.ppt

免疫缺陷病,钟礼立主任医师hnzll000,目的要求,熟悉小儿非特异性免疫反应的特点了解小儿原发性免疫缺陷病的分类掌握小儿原发性免疫缺陷病的诊断步骤和方法熟悉小儿原发性免疫缺陷病的治疗熟悉几种常见的小儿原发性免疫缺陷病的临床表现和实验室检查及确诊方法,内容,免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点免疫缺陷病(PID),免疫基础理论,免疫的本质免疫系统的组成免疫反应,免疫的本质,识别自身，排除异己,抗感染,清除衰老、死亡和损伤细胞维持自身稳定,识别、清除突变细胞免疫监视功能,免疫系统,免疫器官中枢免疫器官周围免疫器官免疫细胞免疫分子：细胞因子（由免疫细胞分泌）膜蛋白分子（在免疫细胞表面）粘附分子各种受体其它表面标记其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）,Tissuesandorgans,tonsils,thymus,spleen,Peyerspatches,Bonemarrow,非特异性,特异性,免疫系统,ILIFNTFN,IgGIgMIgAIgDIgE,免疫球蛋白,趋化、吞噬、杀菌,MC/M单核/巨噬细胞PMN中性粒细胞,吞噬系统,放大吞噬,补体,补体系统,细胞免疫,体液免疫,T细胞,B细胞,细胞因子,免疫细胞及发育,SL,SC,ProB,CFU,M,PMN,Plet,RBC,PreB,PT,T,THYRUMEpi.,BM,CD3+,IFN-、IL-2,IL-4、5,免疫反应,免疫反应定义：免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程免疫反应类型特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）,抗原,第一阶段抗原提呈(APCTH),第二阶段淋巴细胞增殖(T、B),第三阶段免疫效应,CTL、NK、ADCC、补体、PMN,第四阶段淋巴细胞凋亡,免疫反应过程,抗原提呈,T、B细胞的相互作用,免疫反应,Ag,M,TH1,CTL,NK,TH0,IL-12,IL-18,IL-1,IL-2,IFN,ADCC,B,IL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17,Ab,免疫复合物,活化补体,TH2,IL-1,IL-10IL-4,PMN,炎症因子,炎症反应,IL-1，IL-6，TNF,Tr1,TH3,宿主免疫反应,抗原提呈淋巴细胞增殖清除抗原淋巴细胞凋亡恢复正常,M,Pathogen,淋巴细胞凋亡,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,M,Pathogen,免疫反应与炎症反应,免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病的目的：保证适当的免疫反应，以清除抗原，阻止过分的炎症反应,小儿处于生长发育阶段，非特异性免疫功能发育尚未成熟新生儿皮肤薄嫩，屏障作用新生儿及婴儿肠壁通透性高，胃酸少，杀菌力弱血清补体含量较低。,小儿非特异性免疫特点,小儿特异性免疫细胞免疫特点,胎儿的细胞免疫功能尚未成熟，T细胞(Tcell)绝对数量少，CD4/CD8比值高，因而对宫内病毒感染如CMV不能产生足够的免疫力，可造成胎儿长期带病毒现象新生儿的细胞免疫功能已发育，其皮肤迟发型超敏反应在初生后不久即已形成，接种卡介苗数周后，结核菌素试验即呈阳性反应。但婴幼儿期细胞因子表达量低于成人。,小儿特异性免疫体液免疫特点,IgG：是唯一通过胎盘的Ig,是婴儿出生后数月内抵御病毒、细菌、外毒素的主要抗体。分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四个生物学功用不同的亚类，以IgG1含量最多。来自母体的IgG生后因代谢分解而逐渐下降消失，3个月后自身IgG产生逐渐增加，6-7岁达成人水平。,1412108642,g/L,0.6,0123456789ms,MaternalIgG,TotalIgG,BabyIgG,生后9月内血清IgG动态变化,小儿特异性免疫体液免疫特点,IgA:脐血IgA很少超过0.05g/L,如含量增高提示宫内感染可能性.血清IgA于少年时期达到成人水平.分泌型IgA是粘膜局部抗感染的重要因素.它的合成与粘膜部位受到抗原刺激有关.分泌型IgA不易被蛋白酶所破坏,婴儿可从母乳中摄取后,在肠道发挥作用.,小儿特异性免疫体液免疫特点,IgM：难以通过胎盘屏障脐血中含量增高提示宫内感染IgE：难以通过胎盘屏障。在新生儿血中含量极微，增高提示宫内感染与型变态反应有关IgD：难以通过胎盘屏障。在新生儿血中含量极微，生物学功能不清,小结出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故。,小儿免疫系统发育及特点,免疫缺陷病的定义,是指由于免疫器官、免疫活性细胞、免疫活性分子在发生、分化或在其相互作用中发生缺陷而引起免疫功能低下性的一组临床综合征,原发性免疫缺陷病primaryimmunodeficiency，PID,因遗传因素或先天性因素如基因突变、基因缺失所致免疫功能低下,继发性免疫缺陷病secondaryimmunodeficiencydiseases,SID,因后天因素如理化、感染、营养、疾病、年龄等因素所致的免疫功能低下,SID免疫系统多环节受损、功能部分低下、一过性祛除不利因素可恢复正常发病见于任何年龄、程度轻、并发肿瘤和自身免疫性疾病机会少。,PID与SID的区别,PID总发病率在1/8000左右，其病因尚未充分明了，可能与免疫器官先天发育不全、宫内感染和遗传等因素有关。临床上以易反复发生严重的感染性疾病为特征。研究水平：器官组织细胞分子基因,原发性免疫缺陷病的分类,特异性免疫缺陷病联合免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷细胞缺陷为主的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病免疫缺陷病合并其它先天性疾病补体缺陷吞噬功能缺陷,原发性免疫缺陷病的分类,原发性免疫缺陷病的分类,以抗体缺陷为主的免疫缺陷病（50%）X连锁无丙种球蛋白血症Ig重链缺失选择性IgG亚类缺陷常见变异型免疫缺陷病IgA缺陷婴儿暂时性低丙种球蛋白血症,原发性免疫缺陷病的分类,联合免疫缺陷病（combinedimmunodeficiencyCID）1)严重联合免疫缺陷（severeCID,SCID2)伴高IgM的免疫球蛋白缺乏症3)嘌呤核苷磷酸化酶（PNP缺陷PNP）,原发性免疫缺陷病的分类,其他以T细胞缺陷为主的免疫缺陷病免疫缺陷合并其它重要特征1)湿疹-血小板减少伴免疫缺陷（WiskottWiskott-Aldrichsyndrome,WAS）2)共济失调毛细血管扩张综合征（ataxiaataxia-telangiectasiatelangiectasia,AT）3)胸腺发育不全综合征（DiGeorgesyndromesyndrome）吞噬细胞数量和功能缺陷1)严重先天性中性粒细胞减少症2)慢性肉芽肿病补体缺陷,诊断,免疫缺陷病的诊断思路,加强临床思维能力！是否有免疫缺陷？原发性或继发性？持续性或暂时性?免疫系统缺陷的部位与程度？,病史采集,性别：与疾病种类有关。家族史发病年龄：生后不久发病细胞、联合免疫缺陷6个月以后发病体液免疫缺陷,感染史：起病时间？免疫接种史：(疫苗病？)传染病史：麻疹和水痘水痘出生及母孕史家族史：自身免疫病、免疫缺陷、肿瘤其他病史：包括肿瘤、自身免疫病、扁桃体和脾切除术,放疗、免疫抑制剂治疗其他异常症状：(共济失调，抽搐),病史采集,?,原发性免疫缺陷病的临床表现,一、感染二、体重低、身材矮小，发育迟缓三、胃肠功能紊乱四、皮肤异常脓皮病(Pyoderma)、湿疹(Eczema)、瘀点(petechia)、脱发(losehair)、斑疹(macula)。五、其它表现：肝脾肿大，小关节肿胀，关节运动受限六、特殊表现：坏疽性种痘反应，手足搐搦、短肢体侏儒，共济失调，毛细血管扩张，肉芽肿，血液异常（血小板减少）等,原发性免疫缺陷病的临床表现,一、感染反复性严重性多重性,难治性机会性关联性,实验诊断步骤,过筛试验简便、易行、价廉进一步检查对过筛试验无异常，但临床表现仍提示免疫功能低下者，进一步实施相关检查特殊或研究性实验包括：病理学检查、分子遗传学检测,1.T细胞检测外周血象和淋巴细胞计数淋巴细胞计数1.2109/L提示T细胞免疫缺陷皮肤迟发型超敏反应结核菌素（PPD)试验链激酶-链道酶（SK-SD）试验植物血凝素（PHA）试验T细胞及其亚群检测占外周血单个核细胞总数的70%,CD4/CD8为1.70.4淋巴细胞功能检测淋巴细胞转化试验细胞因子水平Th/Ts功能,实验室检查,实验室检查,2B细胞检测血清Ig定量测定IgG2.5g/L为缺乏IgA0.050.1g/L为缺乏IgM0.050.1g/L为缺乏抗体检测同族血型凝集素：为一种天然抗体，血清中含量可估计IgM含量，1岁以上非AB血型者抗A或抗B滴度小于1:4提示体液免疫缺陷。,实验室检查,皮肤锡克试验阳性者提示对白喉类毒素抗原刺激缺少应答。见于体液免疫/联合免疫缺陷B细胞检测B细胞数量占外周血单个核细胞总数的20%,低于此值提示体液免疫缺陷。,实验室检查,3.吞噬作用检查外周血中性粒细胞计数1.0109/L四唑氮兰(NBT)还原试验阴性提示酶缺乏4补体检测血清C3含量測定总补体CH50測定,特殊检查或研究实验,5.病理学检查淋巴结活检周围皮质下深层LC很少提示细胞免疫缺陷；皮质浅层及生发中心LC很少提示体液免疫缺陷；两者均少提示联合免疫缺陷。直肠粘膜活检直肠粘膜固有层中无浆细胞提示体液免疫缺陷X线检查在婴儿期缺乏胸腺或腺样体者提示细胞免疫缺陷或联合免疫缺陷骨髓检查：浆细胞减少提示体液免疫缺陷6分子遗传学检测,几种常见PID,Case1,男，4岁，因反复呼吸道感染3年。外耳道流脓1年，发热10余天入院。出生4月后反复呼吸道感染，发热，平均2-3次/月家族史不详入院体查：T37.R22次/分P90次/分Wt14.5Kg，神志清楚，精神可，面色欠佳，躯干部可见多个陈旧性色素沉着，浅表淋巴结不大。咽红，未见扁桃体，双侧外耳道可见脓性分泌物，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心音有力，律齐，无杂音。腹部平软，肝脾不大。四肢肌力肌张力可。,Case1,血常规示WBC14.26109/LN6.84109/LHGB111g/LPLT672109/L，大便常规正常，尿常规正常肝功能示球蛋白17g/l，心肌酶正常，血清蛋白电泳蛋白4.7%免疫全套：IgG1.43G/L,IgA0.25G/L，IgM0.18G/L，C31.55G/L，C40.31G/LMp-Ab阴性,Cp-Ab阳性，IgE正常，大便培养正常，胸片（X10-018987）示：双肺肺纹理增粗模糊，腹部B超示：腹腔内多个低回身结节，考虑淋巴结T细胞亚群正常，湘雅CD3/CD16+56/CD45/CD19检查示：总T淋巴比值增高，B淋巴明显减低（0.04%），NK细胞比值正常,临床特点,男孩发病生后4个月开始出现反复感染扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及外周血成熟B细胞（CD19、CD20）（0.04%）血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA极低,诊断思路,反复呼吸道感染局部因素全身因素扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及-免疫缺陷,初筛-免疫缺陷再筛-B细胞缺陷性别X连锁？,诊断？,基因诊断：Btk基因突变,诊断？特殊检查,最后诊断：X连锁无丙种球蛋白血症,（XLA，Bruton病）以抗体缺陷为主的免疫缺陷最早发现的PID，XLXq21.3-22,Btk基因突变Btk：Bruton酪氨酸激酶前B细胞不能发育为成熟B细胞,X连锁无丙种球蛋白血症,临床特点：男孩发病生后412个月开始出现反复、严重的化脓性细菌感染（肺炎或重症肺炎、中耳炎、鼻窦炎、关节炎、败血症等）口服脊灰活疫苗可引起瘫痪易发生过敏性和自身免疫性疾病扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及外周血成熟B细胞（CD19、CD20）缺如血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低同族血凝素缺如不能产生特异性抗体,严重联合免疫缺陷病（SCID）AR/X连锁遗传发病早，病情重，常于12岁内死亡临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染可发生致死性疫苗病处于GVH高危状态全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查外周血T、B细胞数量均显著降低血清Ig水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能,联合免疫缺陷病,发病率：我国0.24常显/常隐遗传男女都可发生B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍输全血、血液制品、IVIG出现过敏50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病预后大多较好,选择性IgA缺乏症,伴其他典型表现的免疫缺陷病,1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS）X-连锁隐性遗传（Xp11.22)WASP基因突变发病率：1/10万1/20万临床表现出血倾向湿疹感染其他实验室检查B细胞数量增多，T细胞数量明显减少IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少,体积小,2.胸腺发育不全(DiGeorge综合征)多为散发，也可呈AD遗传咽腭弓复合畸形胸腺发育不全低毒力、机会性病原体感染易发生GVH低钙血症：不易纠正的低钙抽搐先天性心脏病面部畸形T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常胸片胸腺影消失,胸腺发育不全特殊面容,面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全,慢性肉芽肿病(CGD)AR/XL，发病率1/25万吞噬细胞还原型辅酶II(DAPDH)氧化酶缺陷，不能杀灭被吞噬的病原体临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染，并在反复感染部位形成肉芽肿淋巴结肿大、肉芽肿形成硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率1%,吞噬功能缺陷,补体缺陷大多为AR，少数AD，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病C3缺陷与抗体缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎,原发性免疫缺陷病的治疗,一般治疗替代治疗免疫重建基因治疗,一般治疗预防和治疗感染适当的隔离措施注重营养,原发性免疫缺陷病的治疗,原发性免疫缺陷病的治疗,对细胞免疫缺陷和联合免疫缺陷输血或血浆均需慎重,宜用库血+X线照射或血浆冻溶23次；以防移植物抗宿主反应对细胞免疫缺陷和联合免疫缺陷者禁忌接种活疫苗或菌苗选择性IgA缺乏症患者禁输血和血制品。,原发性免疫缺陷病的预防,筛选检查遗传咨询产前诊断,病例1,男孩，3岁。以间断发热伴腿疼个月为主诉入院。该患儿平素体弱，经常发热，每年患肺炎2-3次，经常腹泻。此次2个月来间断发热，体温3738，双侧膝盖和踝部腿痛，伴红肿。有周身皮疹，时隐时现。家族史中其母亲曾婚嫁次，共生育有儿女5人，3男，2个女儿均健康，3个男孩分属于个不同的父亲，前两个男孩均在1岁时以同样病症发病，不治身亡,病例1,体格检查：营养发育可，轻度贫血貌。颈部散在脓疱及结痂疹，躯干可见散在充血性斑疹。未触及浅表淋巴结，咽充血，扁桃体不大。双肺呼吸音粗糙，有少许干罗音。腹平软，肝脾未扪及。双膝关节、踝关节红肿，活动受限,病例1,实验室检查Hb99g/LWBC13.8109/LN0.51L0.49PLT270109/L血清IgGIgAIgM均侧不出，血清蛋白电泳：球蛋白区空缺淋巴细胞转化率68%瑰花形成试验60%骨髓涂片：感染骨髓像，未找到浆细胞双下肢线片：双膝关节、踝关节附近软组织肿胀，骨骺部骨质稀疏初步诊断：连锁无丙种球蛋白血症，因患儿家长坚决要求出院，未作进一步检查。出院后失去随访,病例2,男孩，7岁。以反复口腔溃疡，上腹痛2年余，于1987年5月就诊于我院儿科门诊。患儿从生后7个月起患肺炎，以后经常患上呼吸道感染和肺炎。在1.5岁时患中耳炎一次，持续约3个月。近2年持续口腔溃疡，上腹灼痛，进食困难，偶有呕吐无腹泻，时有发热3738体格检查：营养发育差，体重13kg消瘦。轻度贫血貌，未触及浅表淋巴结。口腔粘膜破溃，覆以白色乳酪样物，扁桃体不大。双肺散在干鸣音，心无杂音。腹平软，肝脾未扪及,病例2,实验室检查：WBC8.8109/L,N0.62,L0.36,M0.02患儿一岁时化验各种免疫球蛋白均为0，此次仍然测不出，淋巴细胞转化率58%玫瑰花形成试验62%。粪便涂片可见真菌菌丝，便培养有白色念珠菌生长。钡餐透视呈食管炎样改变。E8.8109/L。初步诊断：原发性免疫缺陷病X连锁无丙种球蛋白血症，鹅口疮，消化道霉菌感染，霉菌性食管炎。家长拒绝住院治疗，半月后患儿死亡,病例3,男孩，6个月。以皮肤血肿为主诉入院。患儿于来诊前3天发热38.2，注射退烧针后，次日发现右臀部注射部位出现一个血肿，逐渐增大患儿足月顺产，平素体弱，经常感冒、发热，生后反复腹泻，时有血便，各种治疗效果不佳。生后不久于头面部出现湿疹，迁延不愈，时有结痂或渗出，颈部、前胸曾有脓疱疮，当地静点消炎药后好转家族史中有一位舅舅岁左右患病夭折，据其外祖母回忆，该舅舅幼时一直患有湿疹及腹泻，时轻时重，从未治愈过，直至便血，不治身亡,病例3,体格检查：营养发育一般，轻度贫血貌。头面、颈部、腘窝及前胸、后背均可见湿疹，毛发部可见黄色渗出性结痂，颈部可见脓疱后结痂。前胸散在出血点。心肺正常，腹软，肝肋下3，剑下4硬，脾肋下2，硬。右臀部外上可见一个直径7血肿，隆起于皮肤，无波动感，触痛明显。双足部散在瘀斑实验室检查：WBC16109/L,L0.22,S0.67,E0.11,RBC3.521012/L,Hb98g/L,PL35109/L血块退缩试验显示退缩不良大便常规正常，隐血试验阴性便肠道菌群分析显示重度失调血清IgG正常，IgA增高，IgM明显降低，IgE增高。淋巴细胞转化率明显降低（35%），玫瑰花形成降低46%）入院诊断：湿疹、血小板减少伴免疫缺陷（WAS）,病例3,治疗措施1.入院后间断输入血小板4次，每次1单位，使血小板达到正常水平。2.静脉给予头孢氨噻肟钠治疗感染。3.口服思密达收敛、止泻，同时给予大剂量肠道微生态制剂，调整肠道菌群。4.住院期间静脉输注丙种球蛋白每周1次，连2次，每次2.5400mg/kg经上述治疗后，患儿未再出现新鲜出血现象。住院一周后，体温转平稳，但仍有腹泻。继续治疗至腹泻好转，患儿家长要求出院，住院天数：16天。,病例4,男，2月。间断发热伴肛周红肿1月余。足月顺产，生后不久起间断发热，体温37.539不等。人工喂养，经常腹泻，大便为不消化样，带奶瓣，有时带粘液，每日710次，每次量不多。生后10余天起，肛门周围红肿，渐加重，曾于当地医院诊断为“肛周脓肿”，给予脓肿切开引流，至今不愈。无呕吐，无关节肿痛，无周身皮疹。病后曾在当地医院行各种抗生素治疗，效果不显。生后第3天曾出现黄疸，经治疗于40天后消退。家族史患儿父亲39岁，母亲36岁。身体均健康，并否认其双方家族中有特殊病史。该患儿为第4胎，第4产。第1胎、第2胎均为男孩，均于生后不久出现腹泻、发热、咳嗽等症状，分别于生后2个月和6个月不治身亡。第3胎为一女孩，现已6岁，身体健康。,病例4,体格检查体温38.3，体重3.5kg。营养发育差，轻度贫血貌。无皮