临床放射生物学.进修研究生).ppt

临床放射生物学、放射治疗的现状，1999年图比亚纳报告说，45%的恶性肿瘤可以治愈。放射肿瘤学的内容，放射生物学对放射治疗的影响，1。阐明肿瘤和正常组织辐射损伤的机制和过程。帮助建立新的放射治疗方法。为前瞻性临床试验提供替代治疗方案。放射治疗的两个基本原则是最大限度地杀死肿瘤，最大限度地保护正常组织。细胞生物学的基本概念是，在所有生物体中，能够独立存在的最小单位是细胞。细胞核和细胞质。细胞质与辐射生物学效应关系不大，细胞核是辐射生物学效应的主要部位。细胞核的主要成分是脱氧核糖核酸，脱氧核糖核酸是细胞死亡和辐射损伤的主要靶区，辐射的生物效应，直接作用和间接作用，直接作用当辐射被生物物质吸收时，它直接作用于细胞的关键靶，而靶原子被电离或激发，开始一系列导致生物变化的生物事件。核酸、蛋白质、酶和其他具有摧毁身体的重要功能的物质。本质：辐射直接导致生物大分子的破坏效应。高LET辐射，如中子或粒子，间接作用于间接作用。电离辐射作用于原子和分子，同时直接作用于水，导致水分子产生一系列初级辐射分解产物。然后这些辐射分解产物又作用于生物大分子，引起后者的物理和化学变化本质：水和电的电离。间接作用，间接作用，普通水约占生物重量的70%，每个DNA分子80%的细胞是水，含有1.2X107个水分子，水分子在暴露于电离辐射时会发生电离和激发。使水分子产生羟基自由基和氢自由基。自由基放射损伤，辐射对生物体的影响，1。辐射对生物体的作用方式，(1)三阶段过程：任何生物体受到辐射后都会产生一系列的变化。这些变化的时间过程是非常不同的。时间过程可分为三个阶段：物理过程、化学过程、生物阶段，高速电子以10-18S的速度穿过DNA分子，以10-14S的速度穿过哺乳动物细胞，从而产生一系列电离和激发过程。Dna，e-，10-18s，细胞，10-14S，e-，物理过程：即带电粒子和构成组织的原子之间相互作用的过程。电离和激发之后是化学过程，即分子细胞中受损的原子和其他结构经历快速化学反应形成自由基，自由基参与一系列反应，最终导致电子负载平衡的重建。自由基反应通常在照射后千分之一秒内完成。最后是生物阶段。大量的损伤，如DNA损伤，可以被成功修复。只有少量损坏无法修复。这些不可恢复的损伤最终会导致细胞死亡。时间尺度：(电离辐射生物效应的时间尺度)、物理过程(在10-15秒内结束)。化学过程(脱氧核糖核酸残基存在10-3到10-5秒)。生物过程(细胞死亡需要几天到几个月，辐射致癌需要几年，遗传损伤需要几代人才能观察到，辐射对DNA的损伤：辐射诱发的DNA损伤主要是DNA链断裂。有两种类型的链断裂：单链断裂和双链断裂。单链断裂(SSB)可由一个自由基攻击引起，而双链断裂(DSB)必须由两个自由基引起。实验表明，细胞死亡的发生与辐射引起的SSB数量无关，但与产生的DSB数有很好的相关性。可见，DSB是辐射杀伤细胞的关键损伤点。细胞死亡：有两种形式的增殖性细胞死亡，间期细胞死亡。增殖性细胞死亡是指细胞在受到辐射后的一段时间内继续保持形态的完整性，甚至维持代谢功能，并且仅在几个细胞周期后死亡。这是细胞死亡最常见的形式。间期细胞死亡，细胞死亡与细胞周期死亡无关，通常在照射后几小时内以凋亡的形式发生。最典型的间期死亡是淋巴瘤细胞死亡。在临床实践中，可以看到唾液腺在受到辐射后会很快感到口腔干燥。为什么？唾液腺浆细胞的放射生物学效应是凋亡。这两种死亡都取决于辐射剂量。前者与剂量呈指数关系。细胞凋亡在1.5-5Gy的剂量范围内更敏感，并可在照射后数小时内发生。指数关系的特征：当一定剂量增加时，一定比例的细胞被杀死，而不是一定数量的细胞。放疗后在病理切片中发现形态完整的肿瘤细胞有意义吗？(1)细胞存活的概念和存活曲线的绘制(1)具有增殖能力的细胞，如造血细胞、体外培养细胞、肿瘤细胞等的细胞存活的概念。那些保持其增殖能力并能无限期产生后代的细胞称为活细胞。临床放射生物学中肿瘤细胞的存活可定义为放射后仍具有无限增殖能力的：细胞。相反，细胞在辐射后失去了无限的增殖能力，即使它们的形态仍然完整，它们有能力生产蛋白质，它们有能力合成DNA，甚至它们可以经历一个或两个以上的有丝分裂来生产一些子细胞，但那些不能继续传代的细胞被称为“死亡”细胞。根据细胞存活的定义，放射治疗的效果主要是基于是否保留无限增殖能力的细胞，而不是要求肿瘤中的所有细胞都被破坏。因此，在放疗后的病理切片中发现形态完整的肿瘤细胞有意义吗？不一定证明是临床上显著的肿瘤残留。肿瘤放射生物学，肿瘤细胞分类：增殖细胞，静止细胞，QG0期细胞，临床上肿瘤复发的原因，无增殖能力的衰老细胞，死细胞，破碎细胞，(1)人肿瘤的生长动力学，1956年第一次测量了人肿瘤的生长率。肿瘤倍增时间因患者而异。人类肿瘤的总生存期为4天至1年以上，中位数为3个月。相比之下，同一患者的所有转移灶具有相似的生长速率。组织类型与：胚胎肿瘤的生长率之间必须有相关性，27天；恶性淋巴瘤，29天；中胚层肉瘤，41天；鳞状细胞癌，58天；腺癌，82天。此外，分化程度似乎与倍增时间有关，低分化癌症通常进展更快。2)肿瘤生长速率肿瘤生长速率的描述包括以下参数：肿瘤体积倍增时间，Td (TD)由三个主要因素决定：细胞周期时间(细胞周期时间)生长速率(生长速率)细胞损失率(细胞损失率)，细胞周期和Td，细胞周期时间(Tc):一个分裂结束和下一个分裂结束之间的时间间隔。生长分数(gf)，PGF=pq，生长比率和TD，人类肿瘤的生长比率：30-80%恶性淋巴瘤和胚胎癌：90%腺癌仅约6%。早期，肿瘤体积小，生长因子大，对辐射敏感。晚期，肿瘤体积增大，生长因子减少。肿瘤通常对放射治疗不敏感。肿瘤生长速率，潜在倍增时间(TPOT)指假设没有细胞损失，肿瘤细胞群倍增所需的时间(Steel，1977)。tst pot=_ _ _ _ lites:s期持续时间，LI:标记指数，校正系数(0.7-1.0)，细胞损失和肿瘤生长时间，肿瘤生长是细胞分裂、增殖和细胞损失平衡的结果。在正常组织中，细胞损失率为100%，在肿瘤组织中，细胞损失率为106/cm3。显微镜下，在6065Gy范围内可发现微小病变。临床可见或可触及的肿瘤病变超过65Gy。放疗后肿瘤体积与预后、放疗的治愈率和肿瘤消退之间没有严格的相关性。减少照射剂量是错误的，因为肿瘤会迅速缩小。在同一类型的肿瘤中，肿瘤完全消退的患者更有可能在治疗结束时得到局部控制。目标理论和/模型生物剂量当量换算数学模型，(a)点击模型，一个电离事件发生在目标上，产生预期的生物效应，称为命中或点击。假设生物大分子或细胞中只有一个敏感的靶区，一个被电离粒子击中的靶区足以导致生物大分子失活或细胞死亡，这就是所谓的单次击中效应。由辐射引起的DNA损伤的数量远远大于最终导致细胞死亡的数量。可导致每个细胞平均死亡事件的辐射剂量将杀死63%的细胞，而其余37%的细胞仍然活跃。这个剂量被称为平均致死剂量。然而，在过去的几年里，中国政府提出了许多批评和批评。电离辐射对生物目标的影响是一个独立的随机事件，符合细胞存活分数的泊松分布规律。e是自然对数的基数，取值为2.718；d是辐照剂量；D0是平均致死剂量，其定义为每个目标平均被击中一次的辐射剂量。当给出平均致死剂量时，D=D0，s=e-1=0.37。此时，平均每个细胞被击中一次。似乎所有细胞都应该死亡，但实际上只有63%的细胞死亡，37%的细胞存活。s=e-d/d0，这是因为被辐射击中的生物目标是一个随机过程。当平均100个细胞被击中一次时，37个细胞没有被击中，37个细胞被击中一次，18个细胞被击中两次，6个细胞被击中三次，偶尔个别细胞被击中4-5次，总数是100，但是37%的细胞存活。如果给两个剂量的D0，s=0.370.37=13.7%，依此类推，这是辐射杀死细胞的指数规律。目标理论，目标理论，点击单一目标的情况只存在于生物大分子和低等生物中，如一些小病毒和细菌。哺乳动物细胞的辐射杀伤机制比低等生物复杂得多。通常通过点击多目标理论来解释。该理论认为细胞中有多个(N)靶可以独立承受亚致死损伤。在一次照射中，直到n-1靶被击中，细胞仍能修复损伤并存活，但N靶的同时失活将导致细胞死亡。线性二次模型，LQ模型是由泰晤士河和本特曾在20世纪80年代提出的，是建立在由DNA双链断裂引起的细胞死亡的理论基础上的。一个辐射粒子同时破坏彼此靠近的脱氧核糖核酸双链。以这种方式产生的DNA断裂数与吸收剂量成正比。两个辐射粒子S=e-D在DNA双链附近通过，每个粒子产生一个彼此靠近的单链断裂。以这种方式产生的DNA断裂数与吸收剂量的平方成正比，S=e-D2，线性二次模型，也就是说：假设辐射诱导细胞死亡：一种方式是辐射一次击中两条链，其生物效应与辐射剂量成正比，用d表示；另一种方式是辐射分别击中两条链，其生物效应与辐射剂量的平方成正比，用d2表示。线性二次模型，细胞杀伤引起的任何类型的辐射效应是总生物效应的总和，即s=ss=e- de- D2=e-( d D2)，点击致死杀伤(类型)，亚致死损伤累积杀伤(类型)，线性二次模型，当上述两种效应由一次辐射引起相等时，d=D2，/=d .因此，/代表一个剂量，在该剂量下，线性部分(D)对辐射效应的贡献与平方部分( D2)的贡献相同，并且其单位为Gy。LQ模型推导，LQ模型基本表达式S=E-( D D2)方程取对数-LNS=(D D2)假设放射生物学效应(E)在分数照射下是细胞死亡的积累，则E=(D D2)。对于n分频辐照，e=n (d D2)=nd (d)=d (d)方程除以e/=d (1 d/)=d 1 d/(/)。推导出LQ模型，e/为生物效应当量剂量(BED)，其中影响辐射生物效应的因素包括总剂量d、分剂量d和/值。床对测量生物效应很有用。，e/=d 1 d/(/)，总剂量对辐射效应的影响不言而喻，分剂量对辐射生物效应的影响与组织的/值密切相关，其中d/(/)反映了分剂量的变化对具有不同/值的组织的影响，即分剂量的辐射敏感性，称为单位剂量相对生物效应(re)。e/=d 1 d/(/)，LQ模型的导数公式，LQ模型的基本公式，仅适用于(1)每次照射后亚致死损伤的完全修复，如果下列假设成立；(2)每次照射产生的生物效应相似；(3)治疗过程中无细胞增殖；细胞周期的自敏化被忽略。LQ模型推导公式，LQ模型必须加上反映细胞增殖因子的不完全修复因子(Hm)和时间因子f(T)，以符合临床放疗的实际情况，LQ模型推导公式，总效应BED=D1d(1Hm)/(/)-(0.693/)(T-TK)/TPOTT为总疗程时间；TK是从第一次照射到加速再繁殖开始的时间，在文献中报道为1-30天，通常为14天；Tpot是潜在的倍增时间，2和/的比值表示细胞杀伤中单击和双击成分相等时的剂量，用吸收剂量单位Gy表示。/比值的意义在于反映组织生物效应受部分剂量变化影响的程度。d=D2，/=d，表1正常组织的/值，早期反应组织和大多数肿瘤的/值较大(约10Gy)，晚期反应组织的/值较小(约3Gy)。BED=1d/(/)，早期反应组织指体内分裂、活跃增殖并对早期辐射有强烈反应的组织。如肿瘤组织、上皮、粘膜、骨髓、精原细胞等。体内那些没有生殖能力，只在损伤后修复和补偿其正常功能的细胞组织称为迟发性反应组织，如脊髓、肾、肺、肝、皮肤、骨、血管系统等。分割放射治疗的生物学基础从一开始就基本上是分割放射治疗模式。分割放射治疗模式和常规分割模式(1.8-2Gy/次，5次/周)古塔尔在1920年创立了非常规分割模式！影响分割放射治疗的生物因素“4Rs”、放射损伤修复期细胞的再分布、氧效应和缺氧细胞的再增殖。辐射诱导细胞损伤的分类、致死性损伤(LD)、亚致死性损伤(SLD)、潜在致死性损伤(PLD)，(2)亚致死性损伤的修复，Elkind在1959年发现，当细胞受到辐射以产生亚致死性损伤并保持修复能力时，细胞在3小