免疫应答的调节

N 免疫应答的调节,免疫应答的调节,1.基因水平的调节2.分子水平的调节3.细胞水平的调节4.独特性网络的调节5.整体水平的调节,免疫调节（immune regulation),概念：指在免疫应答过程中免疫系统内部各细胞间、免疫细胞与免疫分子间以及免疫系统与神经内分泌系统间的相互作用，从而构成一个相互协助又相互制约的网络结构，使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境的稳定。方式：正负反馈 已证明免疫系统受NS、内分泌系统的调节，反过来，免疫系统也对NS、内分泌系统进行调节。,免疫系统的组成,1免疫器官2免疫细胞3免疫活性物质,中枢免疫器官：胸腺、骨髓周围免疫器官：脾、淋巴结、扁桃体,淋巴细胞（T细胞、B细胞、CTL细胞） APC（吞噬细胞、树突状细胞、NK细胞）,：体液中的各种抗体和淋巴因子等,（一）基因水平的调节,机体免疫应答受遗传（基因）控制。在诸多遗传因素中MHC是调控免疫应答质和量的关键分子；除MHC基因对免疫应答的调控外, 某些非MHC基因也可直接调节机体免疫应答, 或通过控制免疫相关分子的表达而间接调控应答。 MHC,MHC对T细胞的调节,MHC对B细胞的免疫调节,TCR编码基因、BCR编码基因,控制免疫应答的基因,MHC对T细胞的调节,MHC调控主要表现在：T细胞在胸腺内的分化和成熟直接接受MHC 类和MHC 类分子的选择 -阳性选择、阴性选择通过MHC 类和MHC 类分子抗原结合沟槽选择性地提呈内源性抗原和外源性抗原，直接参与CD8+和CD4+T细胞的活化，启动免疫应答 -形成MHC-抗原肽-TCR复合物,MHC对B细胞的免疫调节,B细胞对TD抗原的应答，有赖于T细胞的辅助作用，Th细胞和B细胞间复杂的相互作用同样受基因调控，即T、B细胞须为同一MHC基因型。,(二）分子水平的免疫调节,1）抗原的调节 2）抗体的调节 3）免疫复合物的调节 4）补体活化片段的调节 5）协同刺激分子与相应受体的调节,抗原的调节,1、抗原浓度 抗原浓度，免疫应答 抗原浓度，免疫应答（须在一定范围内） 注意：低剂量或高剂量抗原易诱导免疫耐受,抗原的调节,2、抗原性质 TI抗原（LPS、荚膜多糖） B细胞 IgM； TD抗原（蛋白质类抗原） B细胞 各类Ig； 膜表面抗原 细胞和体液免疫应答； 游离抗原 体液免疫应答； (可溶性抗原比颗粒状抗原 更易引起免疫耐受） 核酸一般难以诱导免疫应答。,抗原的调节,3、抗原给予途径的不同决定免疫应答的强度静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受 皮内和肌肉注射易诱导免疫正应答 聚合状态的蛋白质比单体分子免疫原性强，颗粒性抗原比可溶性抗原免疫原性强。,抗原的调节,4、抗原的竞争现象 结构相似的抗原具有相互干扰特异性免疫应答的作用 抗原1进入体内 免疫应答 12周后抗原2进入体内 针对抗原1的免疫应答产生强度减弱。,先进入机体的抗原可抑制随后相隔12 周进入的另一种抗原所产生的免疫应答强度。,抗原的调节,5、抗原活化诱导的细胞死亡（AICD) 抗原TCR T细胞活化 CD95（Fas） 同自身或其它T细胞CD95L（FasL）结合 顺式或反式自杀,激发诱发的细胞死亡（AICD）使得参与特异性应答的T、B淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡,抗体的调节,抗体对免疫应答可表现为正调节或负调节。1. Ab Ag 阻断Ag和B细胞的结合, 加速排除Ag;2. Ab + Ag IC,正调：IgM可以促进免疫应答 （促进调理作用）,负调：IgG可以抑制免疫应答,抗体的调节,抗体封闭：抗原被抗体封闭 受体交联：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb 产生抑制信号,阻断B细胞应答。,免疫复合物的调节,1.免疫复合物也可以发挥正向和负向免疫调节，免疫复合物中的抗体借助其Fab段结合抗原，借助Fc段与APC（如巨噬细胞）表面的Fc受体结合，从而促进APC摄取抗原和呈递抗原，增强免疫应答。2.免疫复合物介导BCR与FcR的交联，通过启动抑制性信号，抑制B细胞分化。,补体活化片段的调节,（1）APC通过CR1捕获吞噬处理和转运抗原 AbAg Ab-Ag + C3b C3b-Ab-Ag CR1 C3b-Ab-Ag 促进Ag的提呈；（2）B细胞通过CRI、CRII与C3b-Ab-Ag结合，使B细胞活化和增殖。（3）补体介导炎症反应：C产生的裂解片段属于炎症介质，可趋化、激活免疫细胞，并介导炎症反应（清除抗原异物：降低体内抗原水平而下调免疫应答；促进APC吞噬抗原，促进抗原呈递，上调免疫应答）,协同刺激分子与相应受体的调节,协同刺激分子可分 B7-1（CD80）和B7-2（CD86）与受体CD28 结合，形成协同刺激信号，促进免疫应答；与受体CTLA-4 结合则发出抑制信号，起负调节作用。 协同刺激分子受体比较 受体 亲合性 作用 所在细胞 CD28 低 促进T活化 静止或活化的T细胞CTLA -4 高 抑制T活化 活化T细胞表面,（三）细胞水平的调节,1.T细胞的免疫调节2.B细胞的免疫调节3.NK细胞的免疫调节4. APC的免疫调节5.细胞凋亡的免疫调节,一 T细胞的调节,T细胞在免疫调节中决定免疫应答的类型，协调细胞免疫和体液免疫之间的关系。1.1 Th细胞的调节 Th0细胞为Th1细胞和Th2细胞的前体细胞； Th1细胞辅助细胞免疫应答； Th2细胞辅助体液免疫应答。,免疫偏离,当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。（immune deviation）。,1.2 CD4+ CD25+ 调节性T细胞的调节,CD4+ CD25+ Treg发挥负向免疫调节作用，主要具有维持机体免疫耐受以及控制自身免疫性疾病发生的作用。 表面表达CTLA-4，与效应细胞上的CD28竞争结合 CD80/CD86，抑制效应细胞功能。 表达糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR），在CD4+ CD25+ Treg 的免疫抑制效应中发挥着重要作用。 CD25+ 可与效应细胞竞争结合IL-2，导使效应细胞停止增殖而抑制免疫应答。,（2）通过膜分子调节免疫应答,（1）主要通过分泌TGF-和IL-10，抑制免疫应答。,1.3 Tc细胞的调节,Tc细胞为CD8T细胞。Tc细胞具有杀伤靶细胞和抑制免疫应答的双重作用，分为Tc1（CTL或CD8Th1）细胞和Tc2细胞（CD8Th2）。 Tc1细胞、Tc2细胞比较 Tc1细胞 Tc2细胞 杀伤活性 强 弱分泌因子 IFN- IL-4,5,10 TGF-对Th1作用 对Th2作用 其它 MHC-I限制 抑制CD4(TCR)T细胞,二 B细胞的调节,B细胞主要通过两条途径发挥免疫调节作用： B细胞作为抗原递呈细胞，在免疫应答启动、识别阶段参与调节应答；B细胞在抗原刺激下产生应答，分泌特异性抗体，后者可直接或以抗原抗体复合物形式调节免疫应答。1.当抗原浓度低时，B细胞则由高亲合力的mlg（BCR）直接识别处理抗原，供Th细胞识别，可补偿其他APC对低浓度抗原递呈无能的不足。 -递呈抗原2.活化的B细胞表达协同刺激因子B7-1（CD80）与T细胞表达的B7-1受体（CD28）结合，可能对放大后期免疫应答起作用。 -免疫应答,三 NK细胞调节,NKT细胞为TCR-CD3T细胞，被激活后分泌穿孔素杀伤靶细胞；分泌细胞因子调节免疫应答。1.主要分泌IFN-和IL-12，诱导Th0细胞向Th1细胞分化，增强细胞免疫应答;主要分泌IL-4，诱导Th0细胞向Th2细胞分化，参与浆细胞抗体类别的转换，增强体液免疫应答。2.胸腺中的NKT细胞通过CD95/CD95L途径诱导对自身抗原发生免疫应答的双阳性T细胞克隆的凋亡，参与阴性选择。,三 NK细胞调节,3. NK细胞杀伤缺失MHC类分子的靶细胞，在早期即可发挥杀伤作用，而CTL细胞需要致敏和放大，杀伤具有MHC类分子的靶细胞，在中晚期起杀伤作用。因此，NK细胞和CTL细胞杀伤靶细胞在时限和识别标志上存在互补作用；4.活化的单核-M表达协同刺激分子B7-2（CD86）, 对介导初期免疫应答产生作用。IL-10能抑制M表达协同刺激分子。5.当M表面的非特异性受体CD14、CD11b/18和CD11c/18与LPS结合，激活核转录因子，IL-1、TNF-和IL-6等急性期细胞因子合成增多，增强免疫应答。,其它细胞调节,APC的免疫调节：APC摄取、处理和递呈抗原是诱导特异性免疫应答的前提。APC表达的MHC分子和共刺激分子是参与抗原递呈的关键分子。 细胞凋亡的免疫调节作用： 细胞凋亡乃重要的细胞生物学行为，对维持机体生理平衡具有重要意义。细胞凋亡在免疫调节中也发挥重要作用，可正（负）反馈调节免疫应答，增强（降低）机体对抗原的应答水平。,（四）独特型 抗独特型网络调节,（1）独特型 不同B细胞克隆产生的不同Ig分子V区及TCR和BCR的V区所具有特异性免疫原性，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（Ab2）。（2）抗独特型 Ab2-： 抗Ab1V区骨架部分，具有封闭相应BCR或 Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克 隆的活化 Ab2-： 抗Ab1V区CDR部分，具有类似相应抗原的 分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆 受体结合并使之激活，故称为抗原的内影 像（internal image）,独特性-抗独特性网络调节示意图,Ab3 与Ag结合 Ab2- 结合B(T)CR B/T 细胞活化 Ag Ab1（独特型） Ab2- 阻断抗原结合 抑制B/T细胞活化,（五）整体水平的免疫调节,神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。 1.神经、内分泌系统对免疫系统的调节： 糖皮质激素、性激素可抑制免疫应答； 生长激素、甲状腺素可增强免疫应答。 2.免疫系统对神经、内分泌系统的影响： 免疫细胞分泌的IL-2抑制Ach释放；TNF-促进星形胶质细胞表达脑啡肽； 淋巴细胞产生ACTH促进糖皮质激素的释放。,Summary,The regulation of the immune system is maintained through positive and negative events, which including gene level, molecular level, cellular level, complement levels and the overall level of regulation, which can control the intensity and time frames of immune response, and also maintain the physiological functions of body balance and stability.,During the regulation ，the antigen is required to drive the immune response. The type and the intensity of immune response are determined by the features and the dose of antigen and by regulatory T cells and their cytokine products. Cytokines promote cell growth, attract specific immune cells or make contribute to cell activation. But the magnitude of regulation is under genetic control, the main genetic locus is the MHC.,Structurally similar antibodies can mutually interfere in the role of specific immune response. Antibody can directly or indirectly regulate the immune response. Als