第二十六章 演示文稿.ppt

药理学,第二十六章治疗心力衰竭的药物,Drugsusedincongestiveheartfailure,治疗心力衰竭的药物,心功能不全（cardiacinsufficiency）充血性心力衰竭（congestiveheartfailure）急性和慢性左心、右心和全心衰竭,心肌收缩力,心肌缺血,乏O2,心肌耗O2,心内膜下灌注,室壁张力,(前负荷)心室舒张末期容量和压力,回心血量,血容量,心输出量,肾血流量,肾小球滤过率,神经激素(RAA,CA),Na+、H2O,心肌1-R,心肌肥厚、变形顺应性血管收缩,动脉压（后负荷）,心率,耗O2量,心力衰竭时的血液动力学改变,RAA：肾素-血管紧张-醛固酮：CA：儿茶胺；正性肌力药物；减负荷药；利尿药；作用于RAAS药物；-R阻断药；,治疗心力衰竭的药物,一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药1.血管紧张素转化酶抑制药卡托普利等；2.血管紧张素受体（AT1）拮抗药氯沙坦等；3.醛固酮拮抗药螺内酯。二、利尿药氢氯噻咪、呋塞米；三、受体阻断药美托洛尔、卡维地洛；,治疗充血性心力衰竭的药物,四、正性肌力药物强心苷类：地高辛、西地兰、毒毛旋花；非强心苷类米力农、维司力农；五、血管扩张药硝普钠、硝酸甘油；六、钙增敏药及钙通道阻滞药匹莫苯、左西孟旦、噻唑嗪酮、氨氯地平。,治疗充血性心力衰竭的药物,理想的治疗心衰的药物应具备：一、不仅能纠正心衰，还能对运动的耐力，生命质量，存活时间。二、正性肌力药物兼有心肌耗O2和适量心脏负荷的作用。三、有使肥厚心肌和血管壁回缩的作用，心血管系统的顺应性。四、不良反应少，长期应用不产生严重毒性，使用方便，价格合理。,强心苷（cardiacglycosides）,选择性作用于心脏，能加强心肌收缩性，影响心肌电生理特性，用于治疗急慢性心功能不全（chronicorcongestiveheartfailure,CHF）和某些心律失常。来源及构效关系强心苷来源于植物（洋地黄、毒毛旋花、铃兰、羊角拗、黄花夹竹桃、冰凉花等）强心苷=苷元+糖（洋地黄毒糖）苷元:甾核和不饱合内酯环结合而成，是强心苷的基本结构，具有强心作用所必须结构。,Structureofdigoxin,atypicalcardiacglycoside,强心苷,强心苷,1C3上-OH，是糖联结部位，若脱糖转为-OH，则无强心作用。与糖联结的数目及位置影响作用强度和持续时间。2C14-OH，无此-OH则无强心作用。,强心苷,3C17构型不饱合内酯环，此环若饱合，作用明显，开环则无作用。糖为强心苷的辅助成份，本身无强心作用，但与苷元结合：苷元的水溶性；苷元的作用时间；苷元作用强度；细胞膜对苷元的通透性。强心苷分为一级苷和二级苷：一级苷：植物中原有成份:西地兰（毛花一级丙苷）。二级苷：提取中经水解而得：地高辛、洋地黄毒苷。,强心苷药理作用,一、对心脏的作用(一）加强心肌收缩力（正性肌力作用positiveinotropicaction）1特点（1）加快心肌纤维缩短速度，收缩时最高张力，每博作功：心肌收缩敏捷，收缩期，舒张期，有利于心肌休息，回心血流，CO，冠脉血流，供血，供氧。（2）收缩力增加时，衰竭心脏的耗O2量并不增加甚至会下降。,决定心肌耗O2量的主要因素及用药前后变化：,强心苷药理作用,(T=R*P:laplace定律),用药后心收缩力,心率耗O2,CO,排空RT,反射性交感后负荷P,所以耗O2O2总耗O2,强心苷药理作用,强心苷药理作用,（3）衰竭心脏的CO。心脏收缩力CO；消除心衰时代偿性交感N；可直接抑制交感神经活动（敏化窦弓及心内压的感受器；兴奋迷走中枢迷走N传递活动；心肌对Ach的敏感性）。,收缩力CO主A弓、颈A窦压力感受器交感N张力血管扩张,前、后负荷,对正常心脏CO不增加,收缩力CO,血管收缩，后负荷CO,相互抵消,强心苷药理作用,强心苷药理作用,2正性肌力作用原理强心苷与心肌细胞膜上的Na+K+-ATP酶结合，Na+K+-ATP酶的活性使心肌细胞内可利用的Ca2+心肌收缩力,K+,3Na+,2K+,Na+,Na+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,SR,Cardiacglycosides,RegulationofintracellularCa2+iandtheactionofcardiacglycosides,强心苷药理作用,Ca2+方式有以下几种：（1）细胞内钙外流（2）细胞外钙内流（3）肌浆网释放出Ca2+（以Ca2+释Ca2+）,强心苷药理作用,强心苷中毒的机制较明确：中毒量的强心苷严重抑制Na+K+-ATP酶使细胞内Na+、Ca2+大量，细胞内K+明显导致心肌细胞自律性引起心律常；Ca2+迟后除极（因为洋地黄中毒时，细胞内Ca2+超负荷导致短暂Na+内流所致）Ca2+强心苷毒性，细胞内失K+，自律性心律失常。,强心苷药理作用,(二）减慢心率（负性频率negativechronotropicaction)消除了心衰者因CO而继发的反射性交感N活动CO颈A窦、主A弓压力感受器交感N活动，迷走N活动心率,心率,心舒张期,耗O2,冠脉供血(冠脉流量85%在舒张期),回心血量CO,直接交感神经活动：a.敏化窦弓及心内压力感受器；b.迷走N中枢迷走N传出活动；c.心肌对Ach的敏感性。,强心苷药理作用,强心苷药理作用,(三）对心脏传导系统的影响对传导系统不同部位作用不同：1心房加快传导，因为心收缩力反射性迷走NK+外流最大舒张电位下移（静息电位）,心房ERP缩短,传导（膜反应性）,2.,A-V结,浦氏f,减慢传导,强心苷药理作用,心收缩力迷走NCa2+内流A-V传导（轻者可被Atropine对抗）；大剂量可直接A-V传导（Atropine不能对抗）；浦氏纤维：强心苷Na+-K+-ATP酶细胞内失K+，最大舒张电位减弱（负值减少），阈电位距离缩短自律性、传导,强心苷药理作用,（浦氏fERP也缩短，因为Na+-K+-ATP酶细胞内失K+最大舒张电位减弱，除极发生在较小膜电位结果。）意义：治疗房扑、房颤时，可使冲动阻止于A-V结，心室率；心房ERP使房扑转为房颤；转为房颤后，停用洋地黄心房ERP反跳性转为窦性节律。,强心苷药理作用,二、对血管的影响正常人：轻度收缩(直接)外周血管（下肢、肠系膜及冠状血管）。心衰者：轻度扩张血管收缩力CO反射性迷走N，交感N活性扩血管作用直接收缩血管作用。,强心苷药理作用,三、对神经系统的影响中毒量延脑极后催吐化学感受区引起呕吐;严重时CNS行为失常、精神失常、谵妄、惊厥;交感N中枢房颤、房扑、室速、室颤。迷走N中枢心率、心动过缓、传导阻滞。,强心苷药理作用,四、利尿作用主要对心源性水肿有利尿作用。CO肾血流量肾小球滤过率（CHF患者）;肾小管细胞Na+-K+-ATP酶肾小管对Na+的重吸收。,强心苷体内过程几种常用强心苷体内过程及T1/2比较,强心苷临床应用,一、心功不全收缩力CO缓解A缺血症状收缩力心排空缓解V淤血症状回心血量,强心苷临床应用,心衰疗效：1伴有房颤或心室率快的心功不全疗效最好；2瓣膜病、风心病、冠心病、高心病、先心病疗效较好；3机械性梗阻和继发于甲亢、贫血、VB1缺乏心功不全疗效差；,强心苷临床应用,心衰疗效：4肺心病、活动性心肌炎、心肌损伤疗效差且易中毒：能量代谢障碍；乏O2CA，浦氏f兴奋性；缺O2细胞内K+。,强心苷临床应用,二、心律失常1心房纤颤400650次/分，首选药。心室率，舒张期，回心血量，CO（心房纤颤并未停止）,机制：强心苷,直接A-V传导,迷走N,A-V结中的隐匿性传导心室率心功改善,隐匿传导：心房冲动在A-V结中衰减，不能穿过A-V结，下传至心室而隐匿于A-V结中，留下不应期，阻止其后冲动传递。2心房扑动250350次/分，常用的药物之一。,强心苷临床应用,强心苷临床应用,机制：迷走NK+外流心房不应期缩短静息电位下移传导,使房扑变房颤,心房不应期，但各处不均一,心房传导，产生折返激动,强心苷对房颤较易控制心室率（隐匿性传导）转为房颤后停用强心苷可恢复窦性节律，因为取消了强心苷心房不应期的作用，A不应期，折返激动停止。,强心苷临床应用,3阵发性室上性心动过速迷走N，A兴奋性，房室传导，自律性。强心苷中毒所致的室上性心动过速禁用，室性心动过速禁用，因为能引起室颤（浦氏f自律性）,强心苷毒性反应及其防治一、中毒原因1安全范围小2个体差异大二、毒性反应1胃肠道反应2CNS色觉障碍、黄视、绿视3心脏反应,强心苷毒性反应及其防治,1）快速型心律的失常室早（二联、三联）、房性、结性或室性心动速、室颤。机制：异位节律点兴奋性Na+、K+-ATP酶细胞内失K+最大舒张电位上移自律性（心室）强心苷所致迟后除极引起的触发活动。交感N中枢,2）窦性心动过缓窦房结自律性；迷走N促K+外流最大舒张电位下移（负荷增大）自律性窦缓3）房室传导阻滞,迷走NCa2+内流,直接房室传导,不同程度的房室传导阻滞,Na+、K+-ATP酶细胞内失K+膜电位上移零相除极传导4过敏血小板，粒C,强心苷毒性反应及其防治,强心苷毒性反应及其防治,三、强心苷中毒的诊断及防治（一）诊断地高辛3ng/ml、洋地黄毒苷45ng/ml（二）中毒预防1了解用药史，用量个体化，中毒表现2影响心肌对强心苷敏感性的因素,强心苷毒性反应及其防治,1）病理状态心肌及传导系统疾病、慢阻肺、急性心梗、甲低，缺O2敏感性耐受房颤、甲亢，敏感性耐受量2）电解质紊乱K+（敏感性）、Ca2+、Mg2+（心肌结合地高辛）易中毒,强心苷毒性反应及其防治,3）酸中毒，浦氏f自发性除极异位节律4）缺O2，敏感性，因为CA、心肌细胞内失钾，中毒阈值5）年龄机体对强心苷敏感性随年龄而增加，老年者肾功，地高辛排出减慢，易蓄积中毒。,强心苷毒性反应及其防治,6）合并用药奎尼丁：地高辛的F，地高辛从体内清除，从组织中置换地高辛。使地高辛血药浓度1倍，合用时应地高辛用量的30%50%；排K+利尿药及其它引起低血K+因素：K+易中毒，所以要适量补钾。,强心苷毒性反应及其防治,6）合并用药维拉帕米：肾小管分泌，肾清除，所以可使地高辛血药浓度70%，致缓慢性心律失常，二者合用时，宜减少地高辛用量50%。拟肾上腺素药：心肌自律性，心肌对强心苷的敏感性，导致心苷中毒。,强心苷毒性反应及其防治,三）强心苷中毒的治疗减量或停用强心苷及排K+利尿药：1快速型心律失常1）补K+：氯化钾：轻者：口服：1g/4h；重者：静点。机理：K+与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，但无置换作用，K+与心肌结合比强心苷与心肌结合疏松，所以补钾的主要目的在于阻止心苷与心肌的结合，所以预防低血K+比补钾更重要。,强心苷毒性反应及其防治,2）抗心律失常药苯妥英钠：重症：频发室早、二联、室速等a.浦氏f自律性（因为Na+内流，K+外流最大舒张电位，膜反应，传导，自律性）而不A-V传导，且可受强心苷抑制的A-V传导，所以也可用于伴传导阻滞者；b.与心苷竞争受体（Na+-K+-ATP酶），且可使已与酶结合的心苷解离恢复酶的活性。利多卡因：Na+内流，K+外流对室性心动过速或心室纤颤有效。,强心苷毒性反应及其防治,2缓慢型心律失常传导阻滞或窦缓宜用阿托品。3地高辛抗体,强心苷用药方法,二种方法:1全效量加维持量法:短期内（13天）给以获得最好疗效的剂量，称全效量或称洋地黄化，然后每日给予维持量，以补充每日体内消除量，维持疗效。速给法及缓给法：1）速给法:1天内给足全效量，继之维持量。适用于急症、重症心衰需尽快控制的病人。近2周内未用过强心苷者。,强心苷用药方法,2）缓给法:34天给足全效量，然后给维持量。2每日维持量法,强心苷用药方法,注意事项1）应根据病情选择药物及给药方法；2）剂量个体化；3）观察用药反应，调整剂量；4）生物利用度差异大。,非强心苷类的正性肌力作用药,多巴胺（dopamine）DA-R和-R、-R而起作用小剂量：D-R，肾血流，排Na；稍大剂量：-R，心肌收缩力；大剂量：-R，外周阻力心衰时宜用小剂量,静点用于急性心衰。异布帕明（ibopamine）与多巴胺相似。,非强心苷类的正性肌力作用药,二、磷酸二酯酶抑制剂（PDEI)原理：磷酸二酯酶，心肌细胞内CAMP的含量氨吡酮（amrinone氨力农）甲氰吡酮（milrinone米力农)作用：1心肌收缩力，离体心房和乳头肌收缩张力及张力上升速率2直接舒张血管，心脏负荷,CO，改善心功对心率、血压无明显影响，心肌耗O2,腺苷酸环化酶（AC）,cAMP,磷酸二酯酶（PDE）,水解,ATP,非强心苷类的正性肌力作用药,应用：顽固性心功能不全，尤其对应用强心苷及减负荷疗法无效的病例仍有效。不良反应：发生率较高，15%出现，血小板，皮疹，胃肠道反庆，室性心动过速，心肌缺血等。不宜长期服用。新型的维司力农(vesnarinone):心肌对Ca2+的敏感性，即不Ca2+量就可心肌收缩力，叫“钙增敏药”。,利尿药,作用：,利尿药：Na+、H2O排出血容量回心血,血管壁中Na+Na+-Ca2+交换,前负荷,血管收缩,T、耗O2，CO减轻静脉管淤血症状,后负荷CO缓解动脉缺血症状,利尿药,常用药物及其选