苯磺酸左旋氨氯地平片的制备工艺及质量控制

中国制药装备 2013 年 12 月 第 12 辑 苯磺酸左旋氨氯地平片的制备 工艺及质量控制 李源冉庆彬王书娟 （华北制药股份有限公司新制剂分厂， 河北 石家庄 052165 ） 摘要： 从仪器与试药入手， 介绍了苯磺酸左旋氨氯地平片的制备工艺及质量控制方法， 并通过工艺验证进一步考 察了制备工艺的稳定性。其制备过程简单， 质量可控， 符合大规模生产的条件。 关键词： 苯磺酸左旋氨氯地平片； 紫外- 可见分光光度法； 高效液相色谱法； 溶出度 0引言 苯磺酸左旋氨氯地平片是一种钙通道阻滞剂类的 降压药， 是很强的外周和冠状血管扩张剂。 它有2种临 床作用：（1） 高血压， 用于轻度和中度的高血压患者 （单 独或与其他药物合并使用） ；（2） 心绞痛， 尤其是自发性 心绞痛 （单独或与其他药物合并使用） 。苯磺酸左旋氨 氯地平具有很好的耐受性， 与其他心血管药物联用引 起的副作用小， 且起效缓和， 作用长效， 一天服用一次 即可。苯磺酸左旋氨氯地平是在 “苯磺酸氨氯地平” 的 消旋体分子中进行手性拆分， 将容易引起水肿等副反 应而没有降压作用的右旋体拆除，保留有降压作用的 左旋体。 本文对苯磺酸左旋氨氯地平片的制备工艺及其质 量控制进行了研究。 1仪器与试药 1.1仪器 HTD柱式料斗混合机 （浙江迦南科技股份有限公司 ） ； P2020压片机 （南京菲特压片机械有限公司） ； YD- 20智 能片剂硬度仪 （天津鑫洲科技有限公司） ； RC806溶出 试验仪（天津市天大天发科技有限公司） ； UV- 2550紫 外分光光度计 （日本岛津公司） ； Agilent 1260高效液相 色谱仪 （美国Agilent公司） 。 1.2试药 苯磺酸左旋氨氯地平 （武邑慈航药业有限公司， 批 号： 20130301） ， 微晶纤维素 （上海昌为医药辅料技术有 限公司， 批号： PN11823824 ） ， 预胶化淀粉 （安徽山河药 用辅料股份有限公司， 批号： 130120 ） ， 硬脂酸镁 （安徽 山河药用辅料股份有限公司， 批号： 130325） ， 二氧化硅 （安徽山河药用辅料股份有限公司， 批号： 130115） ， 磷 酸氢钙 （湖州展望药业有限公司， 批号： 20130206） ， 低 取代羟丙基纤维素 （安徽山河药用辅料股份有限公司， 批号： 130117 ） 。苯磺酸左旋氨氯地平片对照品 （中国食 品药品检定研究院， 批号： 100546- 201103） ， 盐酸分析 纯 （天津市科密欧化学试剂有限公司， 批号： 20130515 ） 。 2制备工艺 2.1处方筛选 苯磺酸左旋氨氯地平片为普通片剂。 每片含苯磺 酸左旋氨氯地平3.46 mg， 以左旋氨氯地平计为2.5 mg。 根据苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末、 无臭、 味微苦、 有引湿性的性质， 结合普通片剂处方组成和制 备要求， 设计处方时主要考虑辅料对药物的溶出度影 响以及制备片剂过程中可压性等情况， 设计了如表1所 示的3种处方进行试制。 本片剂采用粉末直接压片工艺。 此工艺相比于湿 法制粒工艺突出的优点是省时节能、 工艺简便、 工序减 工艺与装备G o n g y i y uZ h u a n g b e i 5 4 机电信息2013 年第 35 期总第 389 期 少。 但是， 它要求药物粉末具有相当好的可压性及流动 性， 因此处方中必须有可用于粉末直接压片的辅料。 预 胶化淀粉具有良好的可压性、 流动性、 干粘合性和自身 润滑性， 并有较好的崩解作用， 常用于粉末直接压片。 故表1中3个处方中均把预胶化淀粉作为填充剂。 处方1 中磷酸氢钙为另一种填充剂， 低取代羟丙基纤维素为 崩解剂， 硬脂酸镁为润滑剂； 处方2与处方1不同的是， 减少了磷酸氢钙的用量， 加入微晶纤维素作为填充剂， 微晶纤维素具有较强的结合力与良好的可压性，还有 一定的崩解作用； 处方3与处方1相比， 去掉了磷酸氢钙 和低取代羟丙基纤维素， 减少了预胶化淀粉和硬脂酸 镁的用量， 增加了微晶纤维素用量， 还增加了二氧化硅 作为助流剂。 2.2工艺操作 因活性成分苯磺酸左旋氨氯地平在处方中所占比 例较小， 不易混合均匀， 故还需通过将主药与一种填充 剂逐级递加混合来保证混合的均一性。 具体操作步骤 如下： （1） 将以上3种处方中涉及的物料过80目筛， 并按 每个处方量逐一进行称量， 备用。 （2） 将称量好的苯磺酸左旋氨氯地平与等量的预 胶化淀粉在适当的小料斗混合10 min， 再加入与混后 粉等量的预胶化淀粉混合10 min， 最后加入剩余的预 胶化淀粉和处方中的其他物料混合30 min。 （3） 混合完毕， 在料斗的上中下3层取样， 检测混后 粉的含量及含量均一度。 根据检测结果计算理论片重。 （4 ） 将混合均匀的中间 体粉末加入到压片机内进行 压片。 在压片开始、 中间、 结 束前取适量样品检查其外 观是否光滑，无裂片、松片 等， 并测定其硬度、 溶出度和 含量。 3质量控制 3.1含量测定方法 照高效液相色谱法 （中国药典2010版二部附录V D ） 测定色谱条件与系统适用性试验： 十八烷基硅烷键合 硅胶为填充剂； 0.03 mol/ L磷酸二氢钾溶液甲醇 （25:75） 为流动相； 检测波长为238 nm， 理论板数按左 旋氨氯地平峰计算应不低于500。 对照品溶液的制备： 取苯磺酸左旋氨氯地平对照 品17 mg， 精密称定， 置100 mL量瓶中， 加流动相溶解并 稀释至刻度， 摇匀， 精密量取5 mL， 置25 mL量瓶中， 加 流动相至刻度， 摇匀， 即得。 测定法： 取本品10片， 精密称定， 研细， 精密称取适 量 （约相当于左旋氨氯地平2.5 mg ） ， 置100 mL量瓶中， 加流动相适量， 超声处理30 min， 冷却至室温， 加流动 相至刻度， 摇匀， 滤过， 取续滤液， 作为供试品溶液。精 密量取对照品溶液和供试品溶液各10 L， 注入液相色 谱仪， 记录色谱图， 按外标法以峰面积计算， 即得。 本品 含苯磺酸左旋氨氯地平， 按左旋氨氯地平计应为标示 量的93.0%107.0%。 3.2溶出度测定方法 取本品， 照溶出度测定法 （中国药典2010版二部附 录XC第三法） ， 以盐酸溶液 （91 000 ） 200 mL为溶剂， 转速为50 r/ min， 依法操作， 经过30 min后， 取溶液适 量， 滤过， 取续滤液作为供试品溶液； 另取苯磺酸左旋 氨氯地平对照品17 mg， 精密称定， 置100 mL量瓶中， 加 甲醇2 mL溶解后， 加盐酸溶液 （91 000） 稀释至刻度， 摇匀， 精密量取5 mL， 置50 mL量瓶中， 加盐酸溶液 表1处方筛选实验 原辅料名称处方1处方2处方3 苯磺酸左旋氨氯地平34.634.634.6 磷酸氢钙327109 微晶纤维素218507 预胶化淀粉655655268 低取代羟丙基纤维素8787 硬脂酸镁11113.6 二氧化硅1.8 单位： g/万片 G o n g y i y uZ h u a n g b e i 工艺与装备 5 5 中国制药装备 2013 年 12 月 第 12 辑 （91 000 ） 稀释至刻度， 摇匀， 作为对照品溶液。取上 述2种溶液照紫外可见分光光度法 （中国药典2010版 二部附录 A） ， 在238 nm的波长处分别测定吸收度， 计算每片的溶出量， 限度为标示量的80%， 应符合规定。 3.3检验结果 按上述方法检验3个处方试制的样品结果如表2 所示。 通过以上处方的试制结果比较，处方3为最佳处 方， 其片剂硬度合适， 不易散， 且溶出度较好。 4工艺验证 按处方3及2.2所述工艺操作步骤进行苯磺酸左旋 氨氯地平片工艺验证， 连续生产3批， 批量为5万片。检 验结果如表3所示。 说明苯磺酸左旋氨氯地平片生产工 艺可行， 工艺流程及工艺参数能够保证产品质量可靠 稳定。 5结语 本文以片剂的外观、 硬度、 溶出度及含量为评价指 标， 进行了处方筛选， 制备苯磺酸左旋氨氯地平片。最 终确定的处方为苯磺酸左旋氨氯地平34.6 g， 微晶纤维 素507 g， 预胶化淀粉268 g， 二氧化硅3.6 g， 硬脂酸镁 1.8 g。 用此处方进行工艺验证得到了外观较好、 硬度适 宜且溶出度及含量均符合标准的产品， 进一步表明该 处方工艺稳定、 合理可行。 参考文献 1 蒋宇丹， 卜宇倩， 张裕， 等. 苯磺酸左旋氨氯地平片在 不同介质中的溶出度 J . 上海医药， 2 0 1 2 ， 3 3（2 3 ） 2 郑敏. 苯磺酸氨氯地平片的制备工艺 研究 J . 内蒙古医学杂志， 2 0 1 2 ， 4 4 （9 ） 3 中华人民共和国国药典 （2 0 1 0 版） S 收稿日期： 2013- 10- 27 作者简介： 李源 （1985） ， 男， 河北石家庄人， 助理工程师， 从事药品生产工艺技术工作。 冉庆彬 （1978） ， 男， 河北石家庄人， 高级工程师， 从事医 药设备及生产管理工作。 王书娟 （1983） ， 男， 河北石家庄人， 助理工程师， 从事药 品检验工作。 表2检验结果 项目处方1处方2处方3 片剂外观性状表面粗糙、 易散表面光滑、 易散表面光滑， 且有光泽 硬度1.5 kg/ cm22.0 kg/ cm24.05.0 kg/ cm2 溶出度80%84%9