阿尔茨海默病诊断与治疗进展.ppt

阿尔茨海默病诊断与治疗进展,首都医科大学宣武医院神经内科武力勇,大纲,什么是阿尔茨海默病？诊断方面有哪些新进展？治疗方面有哪些新进展？未来趋势是什么？,3,AugusteD.,AugusteD.,AloisAlzheimer(1864-1915),什么是阿尔茨海默病？,一种进行性神经退行性疾病，最初累及大脑颞叶区记忆力，然后是后联合区语言、空间定向，再到额叶性格Pvaluewascalculatedafterageandsexstandardizationusingthedataof2005Chinesepopulation,*,Dementia,*P0.001;Pvaluewascalculatedafterageandsexstandardizationusingthedataof2005Chinesepopulation,AD,*,PrevalenceofdementiaandADinurbanandruralpopulationsinChina,ChinaCOAST-ResultsofEpidemiologyResearch,6,JiaJP，etal.AlzheimerPvaluewascalculatedafterageandsexstandardizationusingthedataof2005Chinesepopulation,*,*P0.001;Pvaluewascalculatedafterageandsexstandardizationusingthedataof2005Chinesepopulation,MCI,*,PrevalenceofMCIandMCI-ADinurbanandruralpopulationsinChina,ChinaCOAST-ResultsofEpidemiologyResearch,7,JiaJP，etal.AlzheimerFarreretal.,1997),JWAshford,MDPhD,2003,AD的症状进展,Lovestone22:312-9,认知领域,五大主要领域1.记忆Memory2.语言Verbalfunctionsandlanguageskills3.空间结构Construction4.注意Attention5.执行功能Executivefunctions其它领域1.定向Orientation2.知觉Perception（视知觉、听知觉、嗅觉、体觉）PD关注点3.计算Calculation4.运动操作Motorperformance5.自知力（anosognosia,疾病觉，病感不能）6.社会认知（socialcognition）VCI关注点,常用情景记忆测验,1)逻辑记忆测验，LM2)Rey-Osterrich复杂图形测验，CFT3)听觉词语学习测验，AVLT,延迟自由回忆对AD和MCI诊断最为敏感,什么是阿尔茨海默病？生物标志物,“病理生理标志物”包括PET扫描发现淀粉样蛋白沉积以及CSF中A42水平下降“神经变性标志物”包括MRI提示脑萎缩、PET-FDG提示代谢减退、CSF中磷酸化Tau蛋白水平升高,预计症状出现前15年预计症状出现前10年阿尔茨海默病症状出现后5年,突变携带者的淀粉样蛋白PET,CourtesyofMarkMintunandRandyBateman,AD患者的脑脊液(CSF),2,3,1,0,4,评价区域,AD患者的MRI,健康对照者vsAD患者的18FFDG,正常,大纲,什么是阿尔茨海默病？诊断方面有哪些新进展？治疗方面有哪些新进展？未来趋势是什么？,采用生物标志物分析的AD进展,异常,正常,时间,症状发生前,eMCI,LMCI,痴呆,CSFA42淀粉样蛋白成像FDG-PETMRI海马体积CSFTau认知功能(ADL),FDG-PET,MRI海马体积,CSFA42,淀粉样蛋白成像,认知,功能(ADL),CSFTau,AisenPS,PetersenRC,DonohueMC,etal.AlzheimersDement.2010;6:239-246.,追踪阿尔茨海默病的病理生理过程：最新的动态生物标志物假设模型,最大生物标志物异常最小,检测阈,时间,正常,痴呆,高风险,低风险,CSFA42淀粉样蛋白PETCSFtauMRI+FDGPET认知功能障碍,LancetNeurol2013,诊断方面有哪些新进展？,验证IWG和NIA-AA工作组提出的新的诊断标准综合权衡敏感性、特异性与支付能力分享来自大规模观察性研究的数据(ADNI、AIBL、CCNA),采用生物标志物界定的很可能由AD引起的痴呆的诊断标准,A神经元损伤很可能的AD+伴高度可能性很可能的AD+或未检测未检测或+伴中等可能性很可能的AD痴呆未检测或相互矛盾的结果可能的AD痴呆+(非典型临床表现)*不太可能的AD痴呆-,(修订自McKhannetal,2011),诊断方面有哪些新进展？,关注无症状性AD，开展预防性研究，e.g.生物标志物或者ApoE4阳性且没有症状公布生物标志物和基因检测结果的伦理问题，因为结果可能提示患者只是处于“风险状态”，并未出现临床疾病导致家族性早发型AD的特殊突变案例,标准差,距离症状发作的估算时间(年),海马体积,沉积,葡萄糖代谢,比较临床、认知、结构、代谢、生化改变作为距离症状发作估算时间的函数,大纲,什么是阿尔茨海默病？诊断方面有哪些新进展？治疗方面有哪些新进展？未来趋势是什么？,治疗策略,预防对症治疗疾病修饰(disease-modifying)治疗,ICAD2009,31,酒精滥用,神经元损伤,脑储备,APOE,其他基因,痴呆,身体活动,危险因素,?,0,20,60,75,成年期,中年期,老年期,不健康饮食,转变,认知和社会活动,教育,保护因素,吸烟,高血压,血脂异常,肥胖,血管损伤,糖尿病,Mangialasche,Kivipeltoetal.,2012,什么是阿尔茨海默病？危险和保护因素,可调节的危险因素(BarnesandYaffe,2011),人群患病率相对风险PAR归因病例数(95%CI）(置信区间)(千例；置信区间),全球糖尿病中年高血压中年肥胖抑郁不运动吸烟文化程度低合并(最大值),美国糖尿病中年高血压中年肥胖抑郁不运动吸烟文化程度低合并(最大值),PAR=人群归因危险度；*绝对数。,表：在全球和美国可归因于潜在可调节危险因素的阿尔茨海默病病例,Nortonetal.,LancetNeurol,2014;KivipeltoandMangialasche,NatureNeurolRev,2014,能在多大程度上预防阿尔茨海默病？,PAR=人群归因风险*校正危险因素的非独立性,降低10%/10年降低20%/10年,全球,年,差异（%）,TheLancet,2015(2015年3月12日在线发表),为期2年的饮食、运动、认知训练、血管风险监测等多途径干预与对照组相比预防存在风险的老年人认知下降(FINGER):一项随机对照试验,筛查,第1次基线访视,第2次基线访视,随机化,强化多领域干预,定期进行健康咨询,干预开始,简单干预,3,6,9,12,15,18,21,24,营养:7次小组会议,3次个体会议,认知训练:9次小组会议单独训练,运动:1-2x/wk肌肉2-4x/wk有氧,运动:2x/wk肌肉4-5x/vk有氧,运动:2x/wk肌力训练5-6x/wk有氧训练,代谢和血管危险因素的监测和管理护士:每3个月访视1次,医生:3次额外访视,月数,干预方案,认知训练:2次小组会议单独训练,Kivipeltoetal.,Alzheimer9:70216,潜在的疾病修正药物,减少-淀粉样蛋白沉积或者分解淀粉样斑块，比如solanezumab和aducanumab（静注）减少Tau蛋白过度磷酸化，LMTM(亚甲蓝衍生物)（口服）,目前处于研究阶段的b-淀粉样蛋白治疗策略,WiththeAdventofDiseaseModifiersEarlyDetectionofADBecomesEvenMoreImportant,2006,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2013,2014,2015,2016,Elan/WyethAB,LillyGSI,BaxterIVIg,TauRxMTC,LillyAB,PranaMPAC,AllonPeptide,Novartisvac,Elan/Wyethvac,WyethGSI,PfizerRAGE,ElanA-aggreginhib.,BMSGSI,Astellas/ComentisSI,RocheAB,Merckvac,GSKAB,PfizerAB,Hoffmann-LaRocheAB,GSK/AffirisAB,EisaiGSI,Pfizer/MedivationAhist,Antibody,ActiveVaccination,OthermechanismsnotrelatedtoA,GammaSecretaseInhibitor,AdaptedfromE.SiemersICAD2008,大纲,什么是阿尔茨海默病？诊断方面有哪些新进展？治疗方面有哪些新进展？未来趋势是什么？,未来趋势是什么？,大数据：分享“大数据”，比如汇总来自世界各地的信息检查：PET-tau脑扫描可能更接近引发症状的病理改变机制：探讨保护性基因治疗：疾病修订治疗特殊人群：家族性AD中进行干预性研究（DIAN，API）,WuL,etal.CanJNeurolSci.2012Jul;39(4):436-45.,DIAN研究-两种新药的AD临床前期药物试验,Gantenerumab&Solanezumab,Participantsinthiscrenezumabtrialwillbecarriersofapresenilin1mutation,PSEN1E280A,whichisautosomaldominantandhasc