抗恶性肿瘤药物.ppt

张纬萍浙江大学医学院药理学系weiping601,2018.1,2.抗恶性肿瘤药物,基础医学导论,抗恶性肿瘤药的药理学基础细胞毒类抗肿瘤药非细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药的应用原则和毒性反应,/mediacentre/factsheets/fs297/en/,/mediacentre/factsheets/fs297/en/,肿瘤的治疗方法,肿瘤的综合治疗辅助治疗，包括控制症状，止痛，镇吐，提高生活质量。躯体和精神的支持。,早,目标：CURElong-term,disease-freesurvival,化疗(尤其是针对非实体瘤)放疗手术治疗,抗恶性肿瘤药的分类1,一、抗恶性肿瘤药的药理学基础,细胞毒类-大部分传统的抗恶性肿瘤药烷化剂(Alkylatingagents)抗代谢药(Antimetabolites)抗肿瘤抗生素(Antineoplasticantibiotics)抗肿瘤植物药(Antineoplasticplantdrugs)其他:铂类配合物和门冬酰胺酶,非直接细胞毒类-发展快速激素及其拮抗剂(Hormonesandtheirantagonists)分子靶向药物(Moleculartargetedagents)其他维甲酸(Retinoicacid)三氧化二砷(Arseniousacid,As2O3),实体瘤,血液系统的恶性肿瘤,GrowfastInhibitproliferationkill,Low-differentiationinduce,不可控制的细胞增殖,inhibitangiogenesis,一、抗恶性肿瘤药的药理学基础,根据药物对细胞周期的影响,抗恶性肿瘤药的分类2,细胞周期特异性药物：cellcycle-specific(CCS)细胞周期非特异性药物：cellcycle-nonspecific(CCNS).CCS对血液系统恶性肿瘤，以及实体瘤中增殖比较迅速的药物较为敏感。CCNS对增殖比较缓慢的肿瘤比较敏感。,抗恶性肿瘤药的分类2,根据药物对细胞周期的影响,抗恶性肿瘤药的分类2,抑制微管功能,激素,抗代谢药物,拓扑异构酶抑制剂,抗癌抗生素,根据药物对细胞周期的影响,根据作用机制进行分类,（1）抑制核酸生物合成的药物（2）直接破坏DNA结构和功能的药物（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物（4）抑制蛋白质合成和功能的药物（5）非细胞毒类抗肿瘤药,抗恶性肿瘤药的分类3,1.抑制核酸生物合成的药物抑制二氢叶酸还原酶:甲氨蝶呤（MTX）抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成:氟尿嘧啶（5-FU）阻止嘌呤类核苷酸合成:巯嘌呤（6-MP）抑制核苷酸还原酶:羟基脲（HU）抑制DNA多聚酶:阿糖胞苷（Ara-C）2.直接破坏DNA结构和功能的药物烷化剂:环磷酰胺(CTX)破坏DNA的铂类配合物：顺铂(DDP),卡铂(CBP)破坏DNA的抗癌抗生素：丝裂霉素C，博来霉素(BLM)DNA拓扑异构酶抑制剂：喜树碱,依托泊甙(VP16),根据作用机制进行分类,抗恶性肿瘤药的分类3,3.干扰转录过程和RNA合成的药物抗癌抗生素:放线菌素D（DACT）、多柔比星（ADM）、柔红霉素（DNR）4.抑制蛋白质合成和功能的药物抑制纺锤丝形成的药物:长春碱类(Vincaalkaloids),长春碱（VLB）,长春新碱（VCR）促进微管聚合，抑制微管解聚，纺锤体功能丧失：紫杉醇（paclitaxel,taxol）干扰核蛋白体功能的药物:三尖杉酯碱(Harringtonine)干扰氨基酸吸收的药物:L-门冬酰胺酶(L-Asparaginase),根据作用机制进行分类,抗恶性肿瘤药的分类3,5、非细胞毒类抗肿瘤药激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素信号通路抑制剂：各种不同的信号通路抗血管生成的药物单克隆抗体分化诱导剂肿瘤放疗增敏剂、正常组织放疗保护剂提高和调剂免疫反应生物反应调节剂，Biologicresponsemodifiers针对癌基因和抑癌基因：基因治疗导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌,抗恶性肿瘤药的分类3,根据作用机制进行分类,根据化学结构和来源进行分类,抗代谢药（影响核酸生物合成的药物）Cytarabine(Ara-C，阿糖胞苷）Methotrexate(MTX,氨甲蝶呤)抗癌抗生素Bleomycin（BLM，博莱霉素）Daunorubicin（柔红霉素）烷化剂Cyclophosphamide（CTX，环磷酰胺）Nitrogenmustard（NH2，氮芥）,植物碱（微管抑制剂）Vinblastin(VLB，长春碱)Paclitaxel（taxol，紫杉醇）激素及其拮抗剂Estrogens（雌激素类）Tamoxifen（TAM，他莫昔芬）其他Cisplatin（DDP，顺铂）Interferon（干扰素）,抗恶性肿瘤药的分类4,抗恶性肿瘤药的分类1,一、抗恶性肿瘤药的药理学基础,细胞毒类-大部分传统的抗恶性肿瘤药烷化剂(Alkylatingagents)抗代谢药(Antimetabolites)抗肿瘤抗生素(Antineoplasticantibiotics)抗肿瘤植物药(Antineoplasticplantdrugs)其他:铂类配合物和门冬酰胺酶,非直接细胞毒类-发展快速激素及其拮抗剂(Hormonesandtheirantagonists)分子靶向药物(Moleculartargetedagents)其他维甲酸(Retinoicacid)三氧化二砷(Arseniousacid,As2O3),抗代谢药,抑制DNA/RNA的合成1.1抗代谢，如叶酸代谢通路抑制剂1.2DNA多聚酶抑制剂,细胞毒类抗肿瘤药,抗代谢药,一般与细胞内的代谢物有相似的结构。干扰嘌呤和嘧啶核苷酸的生成，从而抑制DNA/RNA的产生.是细胞周期特异性药物，主要作用于S期。,SynthesisofDNA,RNAandprotein,细胞毒类抗肿瘤药,二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂Methotrexate（甲氨蝶呤）Sulfonamides（磺胺类药物）嘌呤类似物6-thiopurines(6-MP,6-TG，巯嘌呤)嘧啶类似物5-fluorouracil(5-FU，5-氟尿嘧啶)核苷酸还原酶抑制剂Hydroxycarbamide(HU，羟基脲）DNA聚合酶抑制剂Cytarabine（Ara-C，阿糖胞苷）,抗代谢药,细胞毒类抗肿瘤药,Folicacid,FH2,DHFR,Methotrexate,FH4,DHFR,N5N10-methene-FH4,Deoxyribonucleotides,Methyl-FH4(leucovorin)甲酰四氢叶酸钙,抗代谢药,细胞毒类抗肿瘤药,Methotrexate可以在肿瘤细胞下沉polyglutamatedMTX，产生细胞毒性,临床应用Acuteleukemiainchildren(儿童急性白血病)Chorioepithelioma（绒毛膜上皮癌）目前主张先用大剂量甲氨蝶呤治疗，随后用甲酰四氢叶酸作为“救援剂（rescueagents）”，可保护骨髓正常细胞，拮抗其毒性,甲氨蝶呤，Methotrexate,细胞毒类抗肿瘤药,Fluorouracil（氟尿密度，5-Fu）,5-FU是尿嘧啶的衍生物在尿嘧啶环5位的氢被取代，转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）5F-dUMP可抑制thymidylatesynthase（脱氧胸苷酸合成酶）5F-dUMP可转化为5-FUR（5-氟尿嘧啶核苷），作为伪代谢产物掺入RNA中，干扰蛋白质合成。用于多种实体瘤：尤其是消化道癌和乳癌。,F,5-FU,尿嘧啶,细胞毒类抗肿瘤药,Mercaptopurine（巯嘌呤，6-MP）,6-MPthioinosinicacid（硫代肌苷酸），硫代肌苷酸可抑制肌苷酸转变为胸苷酸（AMP）和鸟苷酸（GMP），主要作用于S期细胞。用于儿童急性淋巴性白血病维持治疗，大剂量用于绒毛膜上皮癌。,6-MP,巯嘌呤,NH2,细胞毒类抗肿瘤药,Hydroxyurea（羟基脲，HU）,HU抑制nucleotidereductase（核苷酸还原酶），阻止胞苷酸（CMP）转变为脱氧胞苷酸（dCMP）。用于慢性粒细胞白血病，对转移性黑色素瘤有暂时缓解作用。可用作同步化疗药，使细胞集中在G1期。,细胞毒类抗肿瘤药,Cytarabine（阿糖胞苷，Ara-C）DNA聚合酶抑制剂,Ara-C与胞嘧啶核苷相似。主要作用于S期。经脱氧胸苷酸激酶催化二磷酸或三磷酸胞苷抑制DNA多聚酶。或者掺入DNA中干扰其复制。用于成人急性粒细胞白血病和单核细胞白血病。,脱氧胞苷,阿糖胞苷,细胞毒类抗肿瘤药,烷化剂（Alkylatingagents）,2.破坏DNA的药物2.1烷化剂，Alkylatingagents2.2铂类化合物，Platinumcomplexes2.3抗癌抗生素，Antitumorantibiotics2.4拓扑异构酶抑制剂,影响DNA结构与功能的药物,细胞毒类抗肿瘤药,Ifosfamide异磷酰胺,烷化剂,CH3,双功能烷化剂,单功能烷化剂,C2H5,C3H7,与DNA,RNA或蛋白质的亲核基团起烷化作用,周期非特异性药物,CnH2n+1,SulfhydrylSHAminoacidNHydroxylOHCarboxylCOOHPhosphatePi,鸟嘌呤,烷化剂,鸟嘌呤的N7,Rang50.4,Adenine,Cytosine,Guanine,N1,N3,N3,O6,氮芥，Nitrogenmustard,HN2,氮芥的使用起源于化学武器的应用mustardgas(芥子气)blistergas（糜烂性毒气，起泡剂）纯的氮芥，无色、无味一般作为化学武器：棕色，味道有芥味、大蒜味和马尿的味道。1917,AsoldierwithmustardgasburnssustainedWorldWarI,从化学武器受害者的组织病理发现白细胞极低骨髓发育不良（组织生长不佳）1919,临床应用霍奇金病（Hodgkinsdisease）等恶性淋巴瘤（治疗头颈部肿瘤,用区域动脉内给药或者半身化疗压迫主动脉阻断下半身循环,可以提高肿瘤局部的药物浓度、减少全身毒性高效，速效,环磷酰胺，Cyclophosphamide,CTX,4-羟环磷酰胺,药理学特点需经P450代谢生成活性产物;临床应用广谱抗肿瘤药;是最常用的烷化剂之一;一般口服;对恶性淋巴瘤非常敏感与其他烷化剂有交叉耐药性典型不良反应：大剂量引起出血性膀胱炎,环磷酰胺，Cyclophosphamide,CTX,Ifosfamide（异磷酰胺）与CTX相似，但结构不同,Ifosfamide异磷酰胺,环磷酰胺，Cyclophosphamide,CTX,卡莫司汀（Carmustine）洛莫司汀（Lomustine）抑制DNA复制,脂溶性高，尤其适用于脑肿瘤Carmustine只能iv注射lomustine可用于口服链脲霉素（Streptozocin）一种天然的含亚硝基脲糖对胰岛细胞有毒性,其他烷化剂,链脲霉素,Procarbazine（丙卡巴肼）InhibitDNA,RNAandproteinbiosynthesisProduceschromosomebreaksProducesazoprocarbazineandH2O2CommnonlyusedincombinationregimensforHodgkinsdisease,non-Hodgkinslymphomaandbraintumors.Hasleukemogenic,teratogenicandmutagenicproperties.,（略）,其他烷化剂,Dacarbazine（达卡吧嗪）ByoxidativeN-demethylationdacarbaziencanbemetabolizedtomonomethylderivativeandthendecomposesto5-aminoimidazole-4-carboxamide(excretedintheurine)anddiazomethane.Diazomethanegeneratesmethylcarboniumion(cytotoxicspecies)Commnonlyusedinmelanoma,Hodgkinsdiseaseandsofttissuesarcomas,（略）,其他烷化剂,Altretamine（六甲密胺）Structurallysimilartotriethylenemelanime.Insolubleandavailableonlyinoralform.Biotransformedintopentamethylmelamineandtetramethylmelaminemetabolites.UsedinovariancancerpatientBesidetheusualtoxicity,neurotoxicityinthefromofsomnolence,moodchangesandperipheralneuropathyisalsoobserved.,（略）,其他烷化剂,铂类化合物为无机离子金属配位化合物，与烷化剂有类似的细胞毒性。主要与鸟嘌呤的N7结合，与腺嘌呤、胞嘧啶能够发生共价结合。能够与蛋白质的SH发生配位结合与其他抗肿瘤药物有一定的协同作用,铂类化合物,Cisplatin，DDP，顺铂,Carboplatin，CBP，卡铂,对实体瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌有广谱抗肿瘤作用CBP疗效强于DDPDDP毒性较大（肾毒性，剧烈呕吐），CBP为后开发的药物Oxaliplatin（奥沙利铂），为相对较新的药物，2002年FDA批准,Cisplatin，DDP，顺铂,Carboplatin，CBP，卡铂,铂类化合物,抗癌抗生素,筛选自微生物产物土壤微生物链霉菌（soilmicrobestreptomyces）包括：丝裂霉素（mitomycin）,博来霉素（bleomycin）放线菌素（ActinomycinD）,蒽环霉素（Anthracyclines）,Mitomycin(丝裂霉素，mitomycinC)恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌瘤、神经母细胞瘤等效果较好。膀胱内给药用于治疗表浅性膀胱癌。,低氧状态下的肿瘤干细胞（实体瘤中）较为敏感。可放疗合用，治疗低氧状态下肿瘤细胞的治疗。,抗癌抗生素,Bleomycin(博莱霉素)糖基化小肽，含DNA结合结构域，以及铁、铜的结合结构域产生自由基，破坏DNA.,细胞周期性药物，能够使细胞停止在G2/M期，但从DNA损伤机制考虑，可以认为CCNS.,抗癌抗生素,临床应用鳞状细胞上皮癌(squamousepitheliomaepithelioma),包括头部,颈部,口腔,食管,阴茎,外阴和宫颈的鳞状细胞上皮癌。不良反应主要是肺纤维化，与使用的累积剂量有密切关系，对骨髓和免疫系统的抑制较轻,胃肠道反应也不严重。,DNA复制需要许多酶的参与,拓扑异构酶抑制剂,喜树碱，CamptothecinsHydroxycamptothecin(HCPT，羟喜树碱)Topetecan（TPT，拓扑特肯），人工合成衍生物Irinotecan（CPT-11，依林特），人工合成衍生物喜树中提取的生物碱;抑制拓扑异构酶I(CCNS,butSG1andG2)拓扑特肯一般为二线用药治疗卵巢癌依林特用于治疗恶性直肠癌,拓扑异构酶抑制剂,鬼臼毒素衍生物，Epipodophyllotoxins(etoposide,VP16,依托泊苷；teniposide,VM-26，替尼泊苷)-podophyllotoxin（足叶草毒素，鬼臼毒素）衍生物,whichisextractedfromthemayappleroot(podophyllumpeltatum，盾叶鬼臼).-CCNS,对S期较为敏感，抑制微管，抑制拓扑异构酶II，导致DNA损伤。-依托泊苷可用于生殖细胞肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌，Hodgkins及non-Hodgekins淋巴瘤，胃癌-替尼泊苷用于急性淋巴细胞性白血病.,拓扑异构酶抑制剂,ActinomycinD(DACT,放线菌素D)来自dactinomycin（更生霉素）抑制DNA-依赖的RNA聚合酶稳定的topoisomeraseII和DNA复合物窄谱，毒性大主要治疗恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌，淋巴瘤和肾母细胞瘤，横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等.,干扰RNA合成的药物,CCNS,对G1更为敏感主要是抑制转录和DNA复制。,Anthracyclines(蒽环类，doxorubicin多柔比星,daunorubicin柔红霉素,idarubicin依达比星，epirubicin表柔比星),干扰RNA合成的药物,是一类常用的细胞毒抗肿瘤药物(1)抑制topoisomeraseII;(2)对DNA有很高的亲和力，能够抑制DNA和RNA的合成;(3)结合到细胞膜，改变流动性和离子转运;(4)CCNS,但S期细胞更为敏感(5)抗瘤谱广，疗效高；心脏毒性大。,Anthracyclines(蒽环类，doxorubicin多柔比星,daunorubicin柔红霉素,idarubicin依达比星，epirubicin表柔比星)因产生氧自由基而产生细胞毒作用，另外一方面，有心脏毒性，可造成心肌退行性病变和心肌间质水肿一般3周或更长时间使用一次。,干扰RNA合成的药物,植物碱,抑制蛋白质合成及功能的药物,通过影响微管蛋白功能，而影响细胞正常的有丝分裂,植物碱,-Vincaalkaloids（长春碱类）抑制微管聚集-Cochicine（秋水碱类）改变微管的稳定性-Taxanes（紫杉烷类）促进微管聚合，抑制微管解聚,抑制蛋白质合成及功能的药物,植物碱,Vinblastine（VLB，长春花碱）-长春花植物所含的生物碱-抑制微管的聚合，影响纺锤体形成.-用于Hodgkinsdisease,nonHodgkinslymphomas,乳腺癌及生殖细胞癌.,Vincristine（VCR，长春新碱）-与泼尼松龙合用可用于儿童的急性淋巴细胞性白血病以及其他的血液系统恶性肿瘤。,Vinorelbine（NVB，长春瑞滨）-VLB的衍生物-对小细胞肺癌有效,Mphase,植物碱,Taxanes(Paclitaxel，紫杉醇)-太平洋紫杉、欧洲紫杉、中国紫杉来源的生物碱;-促进微管聚合，抑制微管解聚;-广泛用于实体瘤，晚期卵巢癌，恶性乳腺癌；-在肝脏P450酶代谢，并通过消化系统排出。-Abraxane，与白蛋白结合的紫杉醇，Lesshypersensitivity,植物碱,Colchicine（秋水仙碱）-DerivedfromgenusColchicum-Microtubuleswereidentifiedasacellularcomponentbasedontheirabilitytobindcolchicine.-Disruptingthe3Dstructureoftubulininteractions-Originallyusedforrheumaticcomplaintsandgoutdisease(forcatharticandemetic).-Itsanti-cancertherapyisinhibitedbyitstoxicity.,（略）,L-Asparaginase（L-门冬酰胺酶）,正常细胞,肿瘤细胞,降解,抑制蛋白质合成及功能的药物,门冬酰胺,天冬氨酸,激素类药物,作用机制调节机体的激素水平影响激素依赖性的肿瘤细胞生长；促进细胞凋亡可影响HPA轴激活或者阻断激素受体对肿瘤细胞的杀伤性小，一般用于姑息性治疗,非细胞毒类抗肿瘤药,激素类药物,Estrogen（雌激素）对增长快的肿瘤，先用CCSA，再用CCNSA。2)同步化(synchronization)作用：先用周期特异性药物将细胞阻滞于某一时相，等细胞进入下一时相时再用药。2.从药物的作用机制考虑联用作用于不同生化环节的抗肿瘤药物，以提高疗效。3.从药物毒性考虑：减少毒性重叠；降低药物毒性：4.从药物的抗瘤谱考虑5.从药物的用药剂量考虑（合适的剂量间歇给药）最大耐受剂量的化疗小剂量长期化疗,Methodsoftreatment,Combinationchemotherapy（联合化疗）ismoreeffectivethansingle-druginmostcancersforwhichchemotherapyiseffectiveAdvantagesofCombinationchemotherapy:ProvidemaximalcellkillwithintherangeoftoleratedtoxicityEffectiveagainstabroaderrangeofcelllinesintheheterogeneoustumorpopulationSloworpreventthedevelopmentofresistantcelllines.,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Methodsoftreatment,Treatmentprotocols:Differenttreatmentprotocolshavebeendevelopedforvariousparticularneuoplasticstate.Acronym:forexamplePOMPisacommonregimenforthetreatmentofacutelymphocyticleukemia(ALL)consistsofPrednisone泼尼松,Oncovin(vincristine长春新碱),Methotrexate甲氨蝶呤andPurinethol巯基嘌呤.,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Targettothecellsundergoingrapidproliferation:buccalmucosa(口腔黏膜),bonemarrow(骨髓),gastrointestinal(GI)mucosa(胃肠道黏膜),haircells.Myelosuppression(骨髓抑制)（WBC,platelet,RBC）GIresponses:severevomiting(呕吐),stomatitis(口腔溃疡)Haircells:alopecia(脱发),Short-termtoxicity（近期毒性）Commontoxicity（共有的毒性）,Dose-limiting,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Comparisonofmyelosuppression(骨髓抑制)potential,CancertreatmentsupportPsychologicalsupportPhysicalsupport,Short-termtoxicity-Common,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Heart(congestiveheartfailure充血性心力衰竭,arrhythmias心律失常)Lung(pulmonaryfibrosis肺纤维化)Liver(veno-occlusivedisease肝静脉阻塞性疾病,hepatocellulardamage肝细胞毁损)Genitourinary(cystitis膀胱炎,renalfailure肾功能衰竭)Nervoussystem(peripheralneuropathy周围神经病变,autonomicneuropathy自主神经病变,encephalopathy脑病)Immunosuppression免疫抑制(infections感染)Skin(extravasation渗出,photosensitivity光敏性)Pancrease(pancreatitis胰腺炎)Gonadalfunction(azoospermia无精症,impotence阳痿,amenorrhea停经)Miscellaneous:electrolyteproblems电解质紊乱,diabetes糖尿病,endocrinefailure内分泌紊乱,pathologicfractures病理性骨折,hemolyticanemia溶血性贫血,growthsuppression生长抑制,andothers.,Short-termtoxicity-Special,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Hearttoxicity：多柔比星Lungtoxicity：博来霉素、卡莫司汀、丝裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼Livertoxicity：L-门冬酰胺酶、环磷酰胺、放线菌素DGenitourinarytoxicity：环磷酰胺Nervoussystemtoxicity：长春新碱Anaphylaxis:多肽类或蛋白质类抗肿瘤药，以及药物的赋形剂引起TissueNecrosis:丝裂霉素、多柔比星在注射部位引起的,Short-termtoxicity-Special,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Severevomiting(CNS)andmyelosuppressionImmunosuppressionvirusinfectionSkin(extravasation)canbetreatedwithsodiumthiosulfate(硫代硫酸钠),Mechlorethamine（氮芥）,Short-termtoxicity-Alkylatingagents,Cyclophosphamide（环磷酰胺）Ifosfamide（异磷酰胺）,Severevomiting,alopeciaandmyelosuppressionCystitis（膀胱炎）MESNA(巯乙磺酸钠)Neurotoxicity神经毒性Highdosage,Myelosuppression骨髓再生性障碍Nephrotoxicity肾毒性andlungfibrosis肺纤维化,Carmustine（卡莫司汀）Lomustine（洛莫司汀）,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Short-termtoxicity-Platinumcomplexes,Cisplatin（顺铂）,SevereandlastingvomitingNephrotoxicity（肾毒性）andelectrocytedisturbances电解质紊乱rehydration补水anddiuresis利尿Ototoxicity（耳毒性）,Carboplatin（卡铂）,SevereandlastingvomitingDose-dependentmyelosuppression剂量依赖的骨髓抑制,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Short-termtoxicity-Antibiotics,Mitomycin（丝裂霉素）,Severeandlastingmyelosuppression骨髓抑制GIresponseandlocalinjectionsiteresponse,Bleomycin（博莱霉素）,Skintoxicityandalopecia脱发Lethallungfibrosis致死性的肺纤维化,ActinomycinD（放线菌素D）,Dose-dependentmyelosuppressionImmunodepression免疫抑制Skin(extravasationcaninducenecrosis,radiosensitivityinducelocalinflammation),Doxorubicin（多柔比星）Daunorubicin（柔红霉素）,Irreversiblecardiactoxicity不可逆的心脏毒性Severalopecia,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Short-termtoxicity-Antimetabolites,Methotrexate（甲氨喋呤）,Vomiting,stomatitis,alopeciaandmyelosuppression;NephrotoxicityathighdosageHepaticfibrosis肝纤维化reversiblelungtoxicity可逆的肺毒性Allcanbelightenedbytetrahydrofolicacid四氢叶酸,6-thiopurines（6-巯嘌呤）,Myelosuppression,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Short-termtoxicity-Antimetabolites,5-Fluorouracil（5-Fu,5氟尿嘧啶）,Vomiting,diarrhea腹泻andalopecia;Severstomatitis(口腔炎)andmyelosuppression(athighdose)Skin,hand-footsyndrome,Cytarabine（阿糖胞苷）,Severvomiting,diarrheaandmyelosuppressionCNSresponseathighdoseorintra-vertebralcanalinfusion,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Short-termtoxicity-Topoisomeraseinhibitor,Camptothecins（喜树碱）,Vomiting,alopeciaandmyelosuppression;,Etoposide（依托泊苷）,MyelosuppressionHypotension低血压iftheinfusionistoofast,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Short-termtoxicity-Plantalkaloids,Vinblastin（长春花碱）andVincristin（长春新碱）,Skinextravasationandinducephlebitis（静脉炎）andcellulitis（蜂窝组织炎）Vomiting,diarrheaandalopeciaVinblastinhasseveremyelosuppressionVincristinandinduceperipheralneuronaltoxicity,paraesthesia（感觉异常）areflexia（反射消失）ataxia（共济失调）,Taxanes（紫杉醇）,SevereallergyGranulocytopenia（粒细胞减少）,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Short-termtoxicity-Hormonalagents,Tamoxifen（他莫昔芬）,CandecreaseLDLandprotectcardiovascularsystemInducehypercalcemia（高血钙）andendometrialcancer（子宫内膜癌）,Estragen（雌激素）,Azoospermia无精症,impotence阳痿,Corticosteroids（糖皮质激素）,细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,Secondlymalignanttumor-alkylatingagentsMutagenesis(致突变)Carcinoge