药理学-解热镇痛抗炎药.ppt

1,第20章解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs,河北医科大学药理教研室,2,阿片类镇痛药代表药：阿片生物碱类及其合成代用品2.解热镇痛抗炎药代表药：阿司匹林3.麻醉药,镇痛药分类,3,抗炎药分类解热镇痛药糖皮质激素（甾体抗炎药）抗风湿病药抗痛风药H1受体拮抗药,4,解热镇痛药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。此类药物也称为非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）。由于阿司匹林是本类药物的典型代表药，故此类药物也称“阿司匹林类药物”。,概述,5,公元前1千多年古埃及的“theEberspapyrus”和我国的“神农本草经”观察到柳树皮有明显止痛效果：柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，外敷可治牙痛；1828年法国药学家HenriLeroux和意大利化学家RaffaelePiria从柳树皮中提取水杨苷(salicin,salicylicacid，水杨酸）。1897年乙酰水杨酸（Aspirin）由德国化学家霍夫曼合成。1899年Aspirin应用于临床，为德国Bayer公司的百年老药。,A:乙酰基（Acetyl）；spir:绣线菊（spirea)；in：药名结尾,概述,6,1、按化学结构：1）水杨酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）2）苯胺类：对乙酰氨基酚（扑热息痛）3）吡唑酮类：保泰松4）吲哚衍生物及类似物：吲哚美辛（消炎痛）5）丙酸类：布洛芬（芬必得）2、按药物对环氧酶（cyclooxygenase，COX）作用的选择性：1）非选择性COX抑制药：阿司匹林2）选择性COX抑制药：塞来昔布,药物分类,1960年百种的NSAIDs逐步发展和上市1971年NSAIDs机理：抑制前列腺素合成酶的学说1991-1995环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成近年来COX-2抑制剂在临床上应用推动了这一重要概念的进展,7,概述,fortheirdiscoveriesconcerningprostaglandinsandrelatedbiologicallyactivesubstances,TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1982,SuneK.Bergstrm,Sweden,BengtI.Samuelsson,Sweden,JohnR.Vane,UnitedKingdom,PG,致热,致炎,致痛,9,解热，镇痛，抗炎,（）,10,前列腺素（PG）,作用机理,通过抑制环氧酶（PG合成酶）发挥作用,共同作用机制,通过抑制环氧合酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG的合成,COX-1,COX-2,13,COX-1COX-2结构型诱导型生成固有的，存在于诱导产生，存在正常组织中于受损伤的组织中功能血管：血管舒缩、血小板聚集强的致炎、胃：维持血管完整性，致痛、抑制胃酸分泌，促进粘液分泌升高体温调定点肾：维持正常功能抑制不良反应治疗作用,COX-1和COX-2的特性比较,14,15,COX-1,COX-2,药物对COX1/2的选择性,COX-1,COX-2,亲水的“侧袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的“侧袋”“封闭”,523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以形成,在120位置的精氨酸(Arginine),C-端活性片断,在120位置的精氨酸(Arginine),疏水“通道”,C-端活性片断,COX-1和COX-2的结构,COX-1,N-端,NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合,C-端活性片断,NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合,COX-2,N-端,NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合,C-端活性片断,NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合,传统NSAID的羧基端与COX-1和COX-2在120位的精氨酸结合,花生四烯酸,花生四烯酸,传统NSAID:无选择性抑制COX-1和COX-2,COX-2,亲水的“侧袋”,N-端,C-端活性片断,CSI亲水的磺胺基与“侧袋”内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键,CSI结构中的苯基与疏水的“通道”结合,花生四烯酸,在120位置的精氨酸(Arginine),磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合,特异性COX-2抑制剂与COX-2,COX-1,C-端活性片段,花生四烯酸,前列腺素,化学结构中较大的磺胺侧链阻碍CSI进入COX-1的通道,化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基,特异性COX-2抑制剂与COX-1,阿司匹林:不可逆性抑制（乙酰化）其它NSAIDs：可逆性抑制,NSAIDs对COX1/2抑制的可逆性,共同作用,解热作用镇痛作用抗炎抗风湿作用,1.解热作用（AntipyreticEffect)特点：降低发热者体温，对正常者体温无影响机理：抑制PGs合成（PGs是致热物质）,解热镇痛药抗炎药共同的药理作用,Homeostasis(3637）,Activatesheat-losscenterinhypothalamus,Skinbloodvesselsconstrict,Skeletalmusclesactivated,shiveringbegins,Skinbloodvesselsdilate,Sweatglandsactivated,Imbalance,Imbalance,Bodytemperaturedecreases,Activatesheat-promotingcenterinhypothalamus,HotstimulusBloodwarmerthansetpoint,ColdstimulusBloodcoolerthansetpoint,Bodytemperatureincreases,体温调节,23,24,体温调节的生理基础温感温感受器温感N体温调节中枢血管扩张发汗散热冷感冷感受器冷感N体温调节中枢血管收缩散热肌肉颤动产热36-37,体温调定点升高,（细胞因子，如IL-6、IL-1、IFN-、IFN-及TNF-）,解热镇痛药的解热机制,NSAID抑制环氧酶，减少PG合成，发挥解热作用,特点：1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。2.仅影响散热过程,不影响产热过程。3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。,Q:与氯丙嗪降温作用的区别？,27,放大疼痛,疼痛机制:组织损伤或炎症时，局部释放炎症介质PG缓激肽组胺,刺激痛觉感受器引起疼痛,痛觉感受器增敏,镇痛机制：解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用,2.镇痛作用,手机号码特点：1.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。3.镇痛作用部位主要在外周。4.镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,Q:与吗啡镇痛作用的区别,Aspirin和Morphine在镇痛作用方面的比较,3.抗炎作用,作用机制NSAIDS的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有关。除此之外，可能尚有其他作用机制参与。,NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理：对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。,水杨酸类阿司匹林(aspirin),非选择性环氧酶抑制药,水杨酸（SalicylicAcid）,阿司匹林（Aspirin,乙酰水杨酸）,代谢:水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄；Aspirin1gt1/2=2-3h(恒比消除)Aspirin1gt1/2=15-30h(恒量消除)易中毒大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间,体内过程,排泄:尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。,体内过程,38,解热镇痛作用具有明显的解热镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等的治疗。抗炎抗风湿作用大剂量（3-5g/日，为最大耐受剂量）有明显抗炎抗风湿作用，用于急性风湿热诊断和治疗，使急性风湿热患者症状缓解，是临床首选药之一；明显减轻风湿和类风湿性关节炎炎症和疼痛。,【药理作用和临床应用】,39,40,抗血栓作用小剂量阿司匹林不可逆抑制血小板中COX活性，减少血栓素（TXA2）的产生，而不影响血管内皮COX活性，不干扰前列环素（PGI2）的产生大剂量阿司匹林对COX的抑制作用没有选择性临床应用：小剂量用于防止血栓形成，预防血栓栓塞性疾病。,【药理作用和临床应用】,41,血栓素(TXA2)为血小板释放和聚集的诱导物,PGI2与TXA2有生理拮抗作用,血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高,抑制血小板中的COX-1,小剂量血小板中TXA2,抑制血小板聚集和血栓形成,抑制血管壁细胞中COX-1,大剂量,促进血栓形成,前列环素(PGI2),44,【不良反应和注意事项】,1.胃肠道反应2.对血液系统影响3.过敏反应4.水杨酸反应5.阿斯匹林哮喘6.瑞夷综合征,发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适;较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。,对胃粘膜的直接刺激作用浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐抑制了PG(如PGE2)对胃粘膜的保护作用,机制可能的,1.胃肠道反应,措施：饭后服药，同服抗酸药或服用肠溶片可减轻。,2.凝血障碍,一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间较大剂量或长期应用还可造成出血倾向,严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏及血友病患者禁用临产前不宜应用；术前一周应停用,抑制凝血酶原形成（5g）,血管内皮可合成COX,3.水杨酸反应,用量过大时可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应,称为水杨酸反应严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷,治疗：促进排泄:静滴碳酸氢钠碱化尿液可加速其排泄对症支持治疗,抑制环氧酶PG合成受阻,4.过敏反应,荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数)某些可诱发阿司匹林哮喘发生机理：,经脂氧酶的代谢产物LT相对增多诱发哮喘,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用,5.瑞夷综合征(Reyessyndrome）,病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高少见但预后恶劣故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用,6.对肾脏的影响,对正常人群影响较小对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足,52,【药物相互作用】,与血浆蛋白结合率高的药物合用，可竞争血浆蛋白结合；与口服抗凝血药合用易引起出血；与肾上腺皮质激素合用，有协同药理作用，但诱发溃疡和出血的倾向增加；与磺酰脲类口服降糖药合用，可引起低血糖反应。,二、苯胺类对乙酰基氨基酚（acetaminophen）,又名扑热息痛（paracetamol）,非那西丁对乙酰基氨基酚,55,【体内过程】,口服易吸收，主要在肝代谢为无活性代谢物，极少部分代谢为对肝有毒的羟化物。,56,【药理作用及应用】,解热镇痛作用，无抗炎、抗风湿作用。临床用于感冒发烧、头痛、神经肌肉痛。,【不良反应】,常用剂量较安全，剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死；非那西丁过量可引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。,57,保泰松,【体内过程】,【药理作用及应用】,【不良反应和注意事项】,口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高达98%；关节组织浓度可达血浓度的50%；可诱导肝药酶，主要经肝脏代谢生成羟基保泰松和-羟基保泰松，-羟基保泰松无活性，但可促尿酸排泄。,抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用弱。主要用于风湿及类风湿性关节炎。因不良反应多，现已少用。,胃肠道反应；水钠潴留；过敏反应；肝肾损害；甲状腺肿大、粘液性水肿（抑制碘摄取）,58,吲哚美辛（Indomethacin），消炎痛,【体内过程】,【药理作用及应用】,【不良反应和注意事项】,口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。,具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用，是最强的PG合成酶抑制剂之一，主要用于急性风湿性、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎的治疗，尚可用于急性痛风、癌性发热。但不良反应限制了其临床应用。,胃肠道反应；中枢神经系统反应；抑制造血系统（粒细胞、血小板、再生障碍性贫血）；过敏反应,舒林酸（Sulindac）,吲哚美辛的前体药物；代谢物抑制COX作用较舒林酸强而持久；胃肠道反应轻（因胃、肠粘膜未直接暴露于高浓度的活性药物下）适应症:风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎和急性痛风。不良反应与吲哚美辛相似，但较轻。,邻氨基苯甲酸类,代表药：双氯芬酸有解热、镇痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林强，临床主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、头痛、牙痛、神经痛等的治疗。扶他林：双氯芬酸,芳基烷酸类,代表药：布洛芬、萘普生等解热镇痛抗炎作用强，主要用于风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎的治疗。不良反应较轻，易耐受，常用。芬必得布洛芬缓释胶囊，镇痛效果比阿司匹林强，退热效果比阿司匹林更持久，对阿司匹林不能耐受的人可选用芬必