第七章还原反应.ppt

第七章还原反应,Chapter7ReductionReactionTelQ:1361764205E-mail:mengge:8080/web/mengge2016,04,275,09,Introduction,1.还原反应的定义：在化学反应中，使有机物分子中碳原子总的氧化态降低(得电子或电子云密度增高)的反应称为还原反应。Reduction,partofareduction-oxidation(redox)reactionwhereoxygenisbeingremovedfromacompound.Sum:增加氢或减少氧。Versus:Oxidation:增加氧或减少氢。,2.还原反应的分类,2.还原反应的分类,3.还原反应的意义,还原反应可将不饱和结构转化为饱和结构，将羰基化合物转化为醇等，可实现多种官能团转化，在药物合成中应用广泛。,4.还原反应的主要内容,本章主要内容：还原反应机理的分类与理解碳-碳(杂)不饱和结构的还原特点;多种含氧不饱和结构的化学还原及氢解等;催化多相加氢等大工业生产常见还原过程。,第一节还原反应机理,1.亲核反应亲核加成,烷氧基铝对羰基化合物的还原甲酸及其衍生物对羰基化合物的还原胺化水合肼在碱性条件下对醛、酮的还原,1.金属复氢化物对羰基化合物的还原,金属复氢化物对羰基化合物及其衍生物的还原，除酰胺和腈还原为胺外，其他的底物一般都还原为醇。金属复氢化物类还原剂为碱金属氢化物与第三族元素硼、铝等的氢化物之间所形成的复盐。常用者为氢化铝锂(LiAlH4)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钾(KBH4)及其衍生物，如三仲丁基硼氢化锂C2H5CH(CH3)3BHLi)、硫代硼氢化钠NaBH2S3和氰基硼氢化钠NaBH3(CN)等。,机理:负氢对羰基亲核加成,1.金属复氢化物对羰基化合物的还原,金属复氢化物具有四氢铝离子(AlH4-)或四氢硼离子(BH4-)的复盐结构，这种复合负离子具有亲核性，可向极性不饱和键(羰基、氰基等)中带正电荷的碳原子进攻，继而氢负离子转移至带正电荷的碳原子上形成络合物离子，与质子结合而完成加氢还原过程。,2.金属复氢化物对含氮化合物的还原,脂肪族硝基化合物能被LiAlH4或LiAlH4/AlCl3混合物还原为胺；芳香族硝基化合物用LiAlH4还原通常得偶氮化合物，如与AlCl3合用则仍可还原成胺。硝基化合物一般不被硼氢化钠所还原，但在催化剂(如硅酸盐、钯、二氯化钴等)存在下，可将硝基化合物还原为胺。硫代硼氢化钠是还原芳香族硝基化合物为胺的有效还原剂，且不影响分子中存在的氰基、卤素和烯键。亚硝基化合物用LiAlH4还原通常也得偶氮化合物。金属复氢化物可将肟还原为胺，若反应温度较低可得羟胺。,3.烷氧基铝对羰基化合物的还原,利用烷氧基铝将羰基化合物还原为醇的反应，称为Meerwein-Ponndorf-Verley反应，常用异丙醇铝/异丙醇还原体系。还原羰基化合物时，异丙醇铝的铝原子首先与羰基的氧原子以配位键结合，形成六元环过渡态，然后，异丙基上的氢原子以氢负离子的形式从烷氧基转移到羰基碳原子上，得到醇-酮配位化合物，铝-氧键断裂，生成新的醇-铝衍生物，经醇解后得醇。,4甲酸及其衍生物对羰基化合物的还原胺化,在过量甲酸及其衍生物存在下，羰基化合物与氨、胺的还原胺化反应称为Leuckart反应。在过量甲酸作用下，甲醛与伯胺或仲胺反应，生成甲基化胺的反应称为Eschweiler-Clarke甲基化反应。其反应的历程一般认为最初的中间产物为Shiff碱，然后经六元环过渡态将来源于甲酸的氢负离子转移至亚胺碳上，得还原胺化产物。,5水合肼在碱性条件下对醛、酮的还原,在强碱性条件下，水合肼向醛、酮羰基亲核进攻，缩合为腙，进而形成氮负离子，电子转移后形成碳负离子，经质子转移而放氮分解，最后与质子结合转变为甲基或亚甲基化合物。在强碱性条件下，水合肼向醛、酮羰基亲核进攻，缩合为腙，进而形成氮负离子，电子转移后形成碳负离子，经质子转移而放氮分解，最后与质子结合转变为甲基或亚甲基化合物。,2亲电反应亲电加成,硼烷对不饱和键(包括烯烃、醛、酮、羧酸及其衍生物、腈和肟)的还原反应均属于亲电性的氢负离子转移机理。,硼烷的制备,硼烷可由硼氢化钠与三氟化硼反应制备；乙硼烷是硼烷的二聚体，系有毒气体，一般溶于四氢呋喃中使用。在四氢呋喃等醚类溶液中，存在着下列平衡：,硼烷反应的特征,与金属复氢化物不同，硼烷是亲电性氢负离子转移还原剂，它首先进攻富电子中心，故易还原羧基，并可与双键发生硼氢化反应，首先加成而得取代硼烷，进而酸水解而得烃。,2亲电反应亲电加成,硼烷对不饱和键(包括烯烃、醛、酮、羧酸及其衍生物、腈和肟)的还原反应均属于亲电性的氢负离子转移机理。硼烷可由硼氢化钠与三氟化硼反应制备；乙硼烷是硼烷的二聚体，系有毒气体，一般溶于四氢呋喃中使用。在四氢呋喃等醚类溶液中，存在着下列平衡：与金属复氢化物不同，硼烷是亲电性氢负离子转移还原剂，它首先进攻富电子中心，故易还原羧基，并可与双键发生硼氢化反应，首先加成而得取代硼烷，进而酸水解而得烃。,(1)硼烷对烯烃的还原,硼烷对碳-碳不饱和键的亲电加成，所形成的烷基取代硼烷加酸水解使碳-硼键断裂而得饱和烃，从而使不饱和键还原。硼烷对烯烃的硼氢化还原反应的历程如下：,特点：顺式加成,硼烷中的硼原子因极化而带部分正电荷，当与富电子烯烃反应时，硼原子和氢一起加在双键的同侧，即顺式加成，成为四中心过渡态。在此过程中，不经过形成碳正离子中间体过程，因此，底物分子中碳原子上的原子或取代基仍保持原来的相对位置，整个分子的几何形状不发生改变，保持原来的构型。不对称烯烃用硼烷还原时，在四中心过渡态形成过程中，受底物立体位阻因素影响较大，硼原子主要加成到取代基较少的碳原子上，为反马氏加成规则。,(2)硼烷对羰基化合物和含氮化合物的还原,羰基化合物及其衍生物可用硼烷还原为醇或胺，此还原反应的历程如下：硼烷对羰基化合物及其衍生物还原时，首先是缺电子的硼原子与羰基氧原子上未共用电子结合，然后硼烷中的氢原子以负离子形式转移至羰基碳上，经水解后得醇或胺。,硼烷还原反应的特征,醛、酮类化合物可在较温和反应条件下被硼烷还原为醇。酰卤类化合物因卤素的吸电子效应，降低了羰基氧原子上的电子云密度，使硼烷不能与氧原子结合，因此，酰卤类化合物不能被硼烷还原。硼烷与金属复氢化物的不同之处，在于易还原羧基为相应的醇。利用硼烷可将酰胺、腈、肟等底物还原为胺。,二、自由基反应机理,1电子转移还原以活性金属作为电子供应源，电子从金属表面或金属溶液(如碱金属的液氨溶液)转移至被还原基团，形成自由基或负离子，继而与反应介质水、醇或酸等提供的质子结合，其最终结果是氢原子对不饱和键的加成或对碳-杂键的氢解，从而完成了还原过程。,氢化还原历程,不饱和键从金属表面接受一个电子形成“负离子自由基”，此时，若遇较强的质子供给剂，则获得质子成为自由基，自由基再从金属表面取得一个电子形成负离子，再从质子供给剂获得质子而形成加氢还原产物HABH；若反应体系中无质子供给剂，则可二聚形成“双负离子”，此时，再与供质子剂相遇，则生成“双分子还原”产物HBAABH。,氢解还原的历程,当A=B接受一个电子形成“负离子自由基”后，一般不易再接受第二个电子，而是分裂成为负离子B-和自由基A，A可接受第二个电子形成负离子A-或二聚为A-A；负离子A-、B-和供质子剂相遇，形成氢解还原产物AH和BH。常用的活性金属为：碱金属锂、钠、钾；碱土金属钙、镁、锌；第三族的铝；第四族的锡；第八族的铁等。亦常采用相应金属的汞齐或碱金属的液氨溶液，以增强反应活性。,自由基反应的范畴,(1)碱金属对芳香族化合物的还原(2)活泼金属对羰基化合物的还原(3)活泼金属对含氮化合物的还原(4)硫化物或含氧硫化物对含氮化合物的还原(5)活泼金属作用下的氢解反应,(1)碱金属对芳香族化合物的还原,芳香族化合物在液氨或胺中用钠(或锂、钾)还原生成非共轭二烯的反应称Birch反应，该反应为电子转移机理。芳香族化合物首先从活泼金属表面获得一个电子，形成负离子自由基，此为不稳定强碱，易从液氨或胺中夺取质子而成为自由基；自由基再从活泼金属表面获得一个电子形成负离子，然后从液氨或胺中再夺取质子而还原为非共轭二烯。,MOOC,(2)活泼金属对羰基化合物的还原,在酸性条件下，用锌汞齐还原醛、酮为甲基或亚甲基的反应称为Clemmensen反应。反应机理：碳离子中间体或自由基中间体历程。,活泼金属对羰基化合物的还原,分析对比：四种类似反应机理，两个逻辑关系对儿,Mechanismanalysis,(3)活泼金属对含氮化合物的还原,反应底物：含氮化合物(硝基化合物、肟、偶氮化合物等)被活泼金属还原为胺的过程中，还原过程：活泼金属表面电子得失转移过程：,(4)硫化物或含氧硫化物对含氮化合物的还原,反应底物：含氮化合物包括硝基或偶氮化合物。还原过程：电子和质子转移的来龙去脉分析：,(5)活泼金属作用下的氢解反应,在活泼金属(如锂、钠等)作用下脱卤或脱硫氢解的反应历程包括：首先发生电子转移，形成自由基阴离子，然后分子裂解成为卤离子和碳自由基，通过再转移一个电子形成碳负离子，最后经质子化而得烃。,2.自由基取代还原,在有机锡氢化物如(C6H5)3SnH、(n-C4H9)3SnH等作用下，卤代烃分子中的碳-卤键断裂，由氢原子取代离去的卤原子而生成烃。此氢解反应为自由基反应机理。,三、非均相催化氢化反应机理,1基本过程所有非均相催化反应均在催化剂表面进行，其反应过程一般认为包括以下五个连续的步骤：底物分子向催化剂界面扩散；底物分子在催化剂表面吸附(包括物理吸附和化学吸附)；*底物分子在催化剂表面进行化学反应；产物分子由催化剂表面解吸；*产物分子由催化剂界面向介质扩散。原则上，任何一步都可能是最慢步骤，从而成为决定总反应速率的限速步骤，但通常决定总反应速率的主要是吸附和解吸两步。,2.活性中心,反应物在催化剂表面的吸附不是均匀的，而是吸附在某些特定的部位即所谓活性中心上。活性中心：指在催化剂表面晶格上一些具有很高活性的特定部位，可为原子、离子，也可为由若干个原子有规则排列而组成的一个小区域。只有当作用物分子的结构与活性中心的结构之间有一定的几何对应关系时，才可能发生化学吸附，表现出催化活性。,3非均相催化氢化反应机理,在烯烃类催化加氢时，烯烃上的其他氢原子可被重氢取代，多烯烃的部分未氢化双键可发生位置异构，反应条件不同可得到不同比例的顺反异构体。对上述实验结果，Polyani首先提出了如下历程：(a)氢分子先在催化剂表面活性中心进行化学吸附；(b)烯烃与相应活性中心进行化学吸附，其键断开形成两点吸附的活化中间物，即络合物；(c)活化的氢进行分步加成，首先得到半氢化状态的中间物；(d)最后，氢进行顺式加成而得烷烃。这种两点吸附后通过半氢化中间产物而进行顺式加成的历程，为近代使用重氢对烯烃类加氢的实验所证实。,PolyaniversusBond,烯烃在氢化反应中发生的氢交换、双键的位置异构和产物的顺反异构等现象，,4.催化转移氢化反应,催化转移氢化反应仍属于非均相催化氢化。其特点是在金属催化剂存在下，用有机化合物作为供氢体代替气态氢作为反应氢源。在下例中环己烯为供氢体(Hydrogendonor)，底物肉桂酸为受氢体(Hydrogenacceptor)，反应过程中通过催化剂的作用，氢由供氢体转移到受氢体而完成还原反应。,常用供氢体,常用催化剂钯黑和钯碳，而铂、铑等催化剂的活性较低，Raney镍仅用于醇类。,转移氢化反应的应用范围,转移氢化反应主要用于烯键、炔键的氢化，硝基、偶氮、亚胺和氰基的还原；亦可用于碳-卤键、苄基、烯丙基的氢解。这类反应具有设备与操作简单、反应条件温和、基团还原选择性较好等优点。,CatalyticHydrogenation,Thereductionbyadditionoftwohydrogenatoms(通过加氢的还原)canbecarriedoutinthepresenceofametalcatalyst,soitiscalledCatalyticHydrogenation(催化氢化).alkenes(C=C),alkynes(CC)Yesimines(C=N),nitriles(CN)Yesaldehydesorketones(C=O)YesBut,RCOOH,RCOOR,andRCONHRNo,不同功能团氢化难易顺序表,RelativereactivityoftheFunctionalGroupsbyCatalyticHydrogenation,Mechanism,催化氢化的机理还没有完全研究清楚，通常认为氢吸附在金属的表面，烯烃也通过p-轨道与金属络合，然后烯烃与氢加成。吸附(H,substrate)键断开形成活化中间体加成其立体化学特征是Syn-addition.,Homogeneoushydrogenation,催化氢化还原性顺序歌,仙侣缺席单探涧，泉洞晓玩迷芳边，喜并迷欢养绿蜓，纸现俺家芳香停，后记：速算极严最是懒。,第二节不饱和烃的还原,烯烃、炔烃和芳烃可还原为饱和烃，前两者反应活性大于后者。,2.1烯烃的化学还原,2.1.1多相催化氢化法(催化剂Ni,Pd,Pt),镍为催化剂,RNi(RaneyNi)(活性Ni):,Themethodisalsosuitableforalkynes！,钯(Pd)为催化剂,Themethodisalsosuitableforalkyne！,铂(Pt)为催化剂,亚当斯催化剂:Butcaine,影响多相氢化反应的因素,影响多相氢化反应的因素,2.1.2均相催化反应(Ph3P)3RhCl,TTC(氯化(三苯瞵)合铑)、(Ph3P)3RuCl、苯、EtOH丙酮末端双键易氧化单取代双取代三取代四取代,2.二酰亚胺还原,二酰亚胺(Diimide，HN=NH)为选择性较好的还原试剂，可有效地还原非极性重键(如C=C、三键、N=N等)，而极性重键(如C=N、三键、NO2等)不受影响；它也可用作氢转移试剂。由于该反应操作简单，应用较广泛。(1)反应通式,(2)反应机理,二酰亚胺的还原作用机理可能为：不饱和键与二酰亚胺通过一个非极性环状过渡态，然后，氢转移至不饱和键并放出氮而完成还原反应，因而其加氢仍为同向加成。,(3)影响因素,以二酰亚胺来还原烯烃时，末端双键及反式双键的活性较高，因而可用于选择性还原。如(E)-丁烯二酸(11)的氢化速率大于Z型(12)310倍，且产率较高。双键上取代基增多，位阻增大，氢化速率和产率明显下降。,(4)应用特点,二酰亚胺的制备由于二酰亚胺系极不稳定的化合物，通常在反应中用肼类化合物为原料，加入适当催化剂(如Cu2+)和氧化剂(空气、过氧化氢、氧化汞等)制备，不经分离直接参加反应；也可直接使用对甲苯磺酰肼或偶氮二甲酸，通过在反应体系中加热分解，释放出二酰亚胺。,烯键的选择性还原,二酰亚胺转移氢化还原烯键具有较好的选择性，不影响分子中其他易还原官能团，如硝基、羰基等。如联二硫醚化合物在用二酰亚胺还原时，可选择性地还原烯键而不导致二硫键的氢解，若用其他还原方法多导致二硫键断裂。,3烯烃的化学还原：硼氢化反应,硼烷与碳-碳双键加成，生成烷基硼烷的反应称为硼氢化反应，所得硼烷经酸性水解可得饱和烃，是烯烃化学还原的主要方法。,亲电加成,3.1硼氢化反应影响因素,A.硼烷结构：由于空间障碍影响,硼烷的三个氢被取代的难度依次增加,可据此合成一取代和二取代硼烷作还原剂,具更好选择性。B.底物结构：硼氢化加成时，硼加到低取代碳上，如果取代度相同，产物分布则主要受空间障碍影响。,3烯烃的化学还原：硼氢化反应,硼氢化反应选择性好，其产物可氧化水解为醇，在药物合成中应用广泛(机理略)。硼氢化钠/乙酸也可直接硼氢化烯烃，其硼氢化的活性物种是硼氢化钠和乙酸反应形成的配合物。,应用特点：制备醇,2.2芳烃的化学还原,2.2.1催化氢化(高压高温条件下),Mechanism:Heterogeneous,3.3芳烃的化学还原,3.3.2Birchreaction(ArthurBirchin1944)Itconvertsaromaticcompoundshavingabenzenoidringintoaproduct,1,4-cyclohexadienes,inwhichtwohydrogenatomshavebeenattachedonoppositeendsofthemolecule.Itistheorganicreductionofaromaticringsinliquidammoniawithsodium,lithiumorpotassiumandanalcohol,suchasethanolandtert-butanol.Thisreactionisquiteunlikecatalytichydrogenation,whichusuallyreducesthearomaticringallthewaytoacyclohexane.,课后思考题,1.Birch还原反应是由哪个国家的有机化学家发现的？A.澳大利亚；B.英国；C.奥地利；D.美国；E.比利时。,课后思考题,2.下面什么底物能发生Birch反应？A.非共轭的二烯类；B.含有吸电子取代基的芳香族类化合物；C.未被取代的噻吩环；D.含有供电子基的呋喃环；E.羰基化合物或取代烯烃类化合物。,课后思考题,3.下列什么条件下能进行Birch还原么？A.冷的氨水中；B.无水条件下；C.冷液氨，钠和醇溶液中；D.水溶液中；E.室温条件下。,课后思考题,4.在苯环上含有吸电子取代基(EWG)的情况下进行Birch还原反应，吸电子取代基可以在新产物的那部分结构中找到？A.非还原的结构部分找到；B.未参与反应的原料中找到；C.参与反应的原料中找到；D.被还原的结构部分找到；E.副产物的结构中找到。,课后思考题,5.苯环上含有供电子取代基(EDG)的反应底物下进行Birch还原反应，EDG可在新产物结构的那部分？A.非还原的结构部分找到；B.未参与反应的原料中找到；C.参与反应的原料中找到；D.被还原的结构部分找到；E.副产物的结构中找到。,课后思考题,6.环己酮衍生物的合成是否可以用Birch还原反应制备，如果可以，请给出可能的原料。提示：取代苯环衍生物包括苯甲醚和苯胺类。,3.3芳烃的化学还原,3.3.2Birch反应苯环上供电子基则减慢反应，并生成1-取代-1,4-环己二烯；,苯环上吸电子基可加速反应，并生成1-取代-2,5-环己二烯。,Birch反应机理,Therefore：供电子基减慢反应，吸电子基可加速反应！,给电子基取代苯的Birch反应,苯胺和苯甲醚衍生物Birch还原合成意义较大，因为从它们还原得到的烯醚和烯胺易水解为酮。,Birch反应的应用实例,Birch反应的应用实例,Norgestrel中间体的合成,Birch反应的应用实例,Birch反应的应用实例,第三节醛和酮的羰基还原,醛和酮在自然界中存在广泛，也易于合成制备。由醛或酮还原进行官能团转化，在药物合成和有机合成中有着重要的应用。,3.1还原为烃,3.1.1ClemmensenReduction,1Clemmensenreduction(acidiccondition)Itisdescribedasareductionofketones(oraldehydes)toalkanesusingzincamalgamandhydrochloricacid.ThisreactionisnamedafterErikChristianClemmensen,aDanishchemist.TheClemmensenreductionisparticularlyeffectiveatreducingaryl-alkylketones.Withaliphaticorcyclicketones,zincmetalreductionismuchmoreeffective.ThesubstratemustbestableinthestronglyacidicconditionsoftheClemmensenreduction.AcidsensitivesubstratesshouldbereactedintheWolff-Kishnerreduction,whichutilizesstronglybasicconditions.AsaresultofClemmensenReduction,thecarbonofthecarbonylgroupinvolvedisconvertedfromsp2hybridizationtosp3hybridisation.Theoxygenatomislostintheformofonemoleculeofwater.,ErikChristianClemmensen(Denmark1876-1941USA),Danish-AmericanchemistClemmensenstudiedatPolytechnicalUniversityinCopenhagen.FortheinventionoftheClemmensenreduction,hereceivedhisPh.D.in1913fromtheUniversityofCopenhagen.,TechnicalUniversityofDenmark(CopenhagenPolytechnicInstitute),Clemmensen还原反应的定义,在酸性条件下，用锌汞齐或锌粉还原醛基、酮基为甲基和亚甲基的反应称为C1emmensen反应。,Clemmensen还原反应的三要素,Substrates,ThesubstratemustbestableinthestronglyacidicconditionsoftheClemmensenreduction.AcidsensitivesubstratesshouldbereactedintheWolff-Kishnerreduction,whichutilizesstronglybasicconditions.,Conditions,AcidicinhydrochlorideZn-Hg活性Zn（Inactive）锌汞齐是将锌粉或锌粒用510的二氯化汞水溶液处理后制得。将锌汞齐与羰基化合物在约5盐酸中回流，醛基还原成甲基，酮基则还原成亚甲基。,Clemmensen还原具体操作步骤,1)锌汞齐的制备：用510%的HgCl2水溶液处理锌粉(粒)，可得锌汞齐；2)酸性条件还原：将锌汞齐其与醛或酮在5%盐酸中回流可将醛基还原为甲基，酮基还原为亚甲基。,反应机理,Thereductiontakesplaceatthesurfaceofthezinccatalyst,butthemechanismisstillpoorlyunderstood.Alcoholswereinitiallypostulatedasintermediates,butsubjectionofthecorrespondingalcoholstothesesamereactionconditionsdoesnotleadtoalkanes.,碳离子中间体历程,限速步骤：锌和氯离子对羰基的进攻，关键中间体：碳负离子(Carbanion)。,Carbanion,自由基中间体历程,SET,Mechanisms,Recently,ithasbeensuggestedthattwopathways,involvingionicandnonionicreactions,areinvolved.Inthissituation,thereductionispromotedbyasingleelectrontransferfromZntotheketoneoraldehyde.,Mechanisms,ThisformsacarbonradicalboundtotheZnthroughtheoxygenatomofthecarbonylgroup.Subsequently,itisthoughtthatarangeofdifferentradicalspeciesareformedthroughseveralsingleelectrontransfers.,Clemmensen还原反应的应用范围,几乎可用于所有芳香酮或脂肪酮的还原，反应易于进行，且产率较高。例如：,不同种类羰基存在时的选择性,Clemmensen还原芳香族和脂肪族酮时，还原底物分子中有羧酸、酯、酰胺等羰基存在时，可不受影响，羧基或酯基不被还原而得以保留。,酮酸及其酯的还原,底物分子若为-酮酸及其酯类，则只能将酮基还原成羟基；为-酮酸或-酮酸及其酯类时，则可将酮基还原为亚甲基。,总结：丙酮酸乙酯和乙酰乙酸乙酯的还原结果不同,不饱和酮的还原,孤立双键vs共轭双键,对于不饱和酮，一般情况下孤立双键不受影响，与羰基共轭的双键，羰基和双键则同时被还原；,Furtherapplications,与羰基共轭的双键被同时还原为单键与羰基共轭的三键被同时还原为双键,与酯羰基共轭的双键，仅双键还原,与酯基共轭的双键，仅双键被还原，酯基保留。,对脂肪醛、酮或脂环酮的还原,脂肪醛、酮或脂环酮的Clemmensen还原容易产生树脂化或双分子还原，生成频哪醇(Pinacols)等副产物，一般收率较低。原因：在较剧烈条件下，生成负离子自由基浓度过高，发生相互双分子偶联。,缺陷总结,Traditionalconditions:TheoriginalconditionsrequiredusingaqueousHClheatedtoreflux.不适用于对酸和热敏感的羰基化合物底物。,Hydrousconditions!,Milderversion,Theuseofpowderedzincinorganicsolventssuchasetherortetrahydrofuran.Theseanhydrousconditionshavefoundgreatsyntheticutilityinmodernchemistry,如无水有机溶剂THF等中，用干燥氯化氢气体和锌，于0反应，可还原对酸敏感底物的羰基。,Anhydrousconditions!,改进用于还原酸热敏感的底物,温和条件：无水有机溶剂(醚、四氢呋喃、乙酸酐)中，用干燥氯化氢与锌，于0左右反应，可还原羰基，扩大了应用范围。如抗凝血药吲哚布芬(Indobufen)的合成：,合成抗凝血药吲哚布芬,Anhydrousconditions,Preparationofananticanceragent,Reductionofatricyclicketoneinthepreparationofananticanceragent.,Anhydrousconditions!,Clemmensen还原反应实例,Preparationofaromaticswithlinearhydrocarbonsidechains,Ithasbeenemployedinthepreparationofpolycyclicaromaticsandaromaticscontaininglinearhydrocarbonsidechains,thelatternotbeingobtainablefromaFriedel-Craftsalkylation.,Wolff-Kishner-黄鸣龙,NikolaiKischner(Russia),Wolffteacher(German),1912,1867-1935,1946,1898-1979,LudwigWolff(German),HestudiedchemistryattheUniversityofStrasbourg,wherehereceivedhisPh.D.fromRudolphFittigin1882.HebecameProfessorattheUniversityofJenain1891andheldthispositiontillhisdeathin1919.In1912hepublishedanewreactionnowknownastheWolff-Kishnerreduction.,耶拿大学,反应定义,醛、酮在强碱性条件下和水合肼加热反应，还原成烃的反应称为Wolff-Kishner-黄呜龙还原反应。(1)反应通式,反应的主要特征,(2)反应机理,腙在强碱作用下形成氮负离子，电子转移后形成碳负离子，接着发生质子转移而放氮分解，并形成碳负离子，最后与质子结合生成烃。,注意：碱在脱氮过程中起关键作用。,(3)影响因素,介质对反应的影响,最初条件将羰基转变为腙或缩氨脲后与醇钠置封管中于200左右长时间热压分解，操作繁杂，收率较低，无实用价值。,改进（1946黄鸣龙）将醛或酮和85水合肼、氢氧化钾混合，在聚乙二醇等高沸点溶剂中加热蒸出水，后升温至180200常压反应24h得产物。,还原反应的改进,高温封管,黄鸣龙改进：,对高温敏感的醛或酮,介质中的水对反应的影响,腙在分解发生前应尽量除尽水分，否则将使部分腙水解为醛或酮，醛或酮再与腙反应，生成连氮(=N-N=)副产物，而使收率降低；另外，水解生成的醛或酮，在醇钠存在下还原为醇，使产物不纯。增加水合肼用量在一定程度上可抑制上述副反应。,醛、酮还原为烃,弥补Clemmsensen还原不足，适用于对酸敏感的吡啶、四氢呋喃衍生物的还原：,黄鸣龙反应的应用特点,甾族羰基化合物的还原,有双键、羟基存在时，还原不受影响！,位阻较大的酮基也可被还原；,酯、酰胺在还原条件下将发生水解？解决办法：成腙！,将腙还原为烃,底物存在对高温和强碱敏感基团，可将醛或酮制得腙，然后在25左右加入叔丁醇钾的DMSO溶液，可在温和条件下放氮，收率一般在6490之间。,腙,腙还原的用途,羰基化合物与对甲苯磺酰肼生成腙，可用氰基硼氢化钠NaBH3(CN)、硼氢化钠或邻苯二氧基硼烷等还原剂，在十分温和条件下还原成烃，成腙后还原，酯基、酰氨基、氰基、硝基、氯原子不受影响。,酯基不受还原反应的影响,-乙酰丁酸正辛酯的对甲苯磺酰腙，在二甲基甲酰胺与环丁砜中用氰基硼氢化钠还原得相应酯。,氰基硼氢化钠还原，酯基，酰胺基，氰基不受影响！,对甲苯磺酰肼,腙还原的用途,6-十一酮的对甲苯磺酰腙在冰醋酸中，室温下，可用硼氢化钠还原为十一烷。,腙还原的用途,胆甾-4-烯-3-酮与对甲苯磺酰肼在95%乙醇中回流生成腙，后者在0用邻苯二氧基硼烷还原生成5-胆甾-3-烯。,共轭羰基还原时常伴有双键位移,合成瘤可宁的中间体,采用黄氏改进方法，操作简便，收率较高。,Wolf-Kishner-黄鸣龙还原应用,羧基中的羰基不被还原！,Wolf-Kishner-黄鸣龙还原的应用,在芳环上引入长直链烷基,特点：替代F-C烷基化反应在苯环上引入长直链烷基,合成2,5-二甲氧基乙苯,MEG:一缩乙二醇Highb.p.,制备2-甲基呋喃和2-甲基噻吩,合成舒尼替尼中间体,5-氟靛红成肼后经黄鸣龙还原得靛红中间。,3.1.3金属复氢化合物还原,金属复氢化合物与醛或酮反应一般生成醇，但一定条件下，也可发生氢解反应生成烃基。其应用范围远不及Clemmenson和Wolf-Kishner-HML法普遍。,3.1.3金属复氢化合物还原,反应机理推测：Lewis酸催化下的碳正离子历程。,亲核反应,3.1.4催化氢化还原芳香酮为烃,钯是芳香族醛、酮氢化十分有效的催化剂。在加压或酸性条件下，生成的醇羟基能进一步被氢解，最终得到甲基或亚甲基。氢化法是还原芳酮为烃的有效方法之一。,茚满酮,茚满烷,茚满醇,3.2羰基还原为醇,其他试剂：醇铝、活泼金属、含氧硫化物、氢化离子对、钠/醇、锌/氢氧化钠、铁/乙酸、连二亚硫酸钠及金属氢化合物等。,3.2.1金属复氢化合物还原,金属复氢化合物是还原醛或酮羰基的首选试剂，该法具有反应条件温和、选择性好及收率高等优点。特别是一些取代的金属氢化合物，显示对官能团的高度选择性和较好的立体选择性。广泛使用金属氢化合物:,1.金属复氢化合物反应通式,LiAlH4为还原剂,2.金属复氢化合物还原反应机理,反应机理：负氢在羰基上的亲核加成。,3.金属复氢化合物的特点,KBH4NaBH4LiBH4,金属氢化合物还原的影响因素,反应活性比较：LiAlH4LiBH4NaBH4。活性越大，还原的基团就越多，选择性就越差。LiAlH4可与含活泼氢的化合物反应，放出氢气而失效，所以LiAlH4的反应一般要在非质子溶剂(Et2O或THF等)中进行，而常温下LiBH4和NaBH4对水和醇都较稳定，故其反应可以醇类作溶剂。底物结构：饱和醛或酮的反应活性大于,-不饱和醛或酮，控制好条件，可选择性还原。,-不饱和醛或酮的还原,常法还原,-不饱和醛或酮，得饱和醇和不饱和醇混合物。选择性得到不饱和醇的方法：NaBCNH3或DIBALH(DiIsoButyl-AluminumHydride)。较好的选择性还原剂还有9-BBN，可高收率地还原多种,-不饱和醛或酮，且分子中亚硝基、羧基、酯基、酰胺基、氰基、硫键、联硫键及卤素等易还原的基团不受影响。,9-BBN(9-BoroBicyclo3.3.1-Nonane),金属复氢化合物的应用实例,对于某些底物，位阻大的烷基取代的金属氢化合物可实现立体选择性还原。,金属复氢化合物的应用实例,金属复氢化合物在药物合成的应用,反应示例：驱虫药左旋咪唑中间体的合成。反应示例：抗真菌药芬替康唑中间体的合成。,3.2.2醇铝催化的氢转移还原,定义：醛或酮与醇(异丙醇)在醇铝(异丙醇铝)存在下共热，醛或酮可被还原为相应的醇，而异丙醇则被氧化为丙酮，称为Meerwein-Ponndorf-Verly还原。Thealuminium-catalyzedhydrideshiftfromthea-carbonofanalcoholcomponenttothecarbonylcarbonofasecondcomponent,whichproceedsviaasix-memberedtransitionstate,isreferredtoastheMeerwein-Ponndorf-VerleyReduction(MPV)ortheOppenauerOxidation,dependingonwhichcomponentisthedesiredproduct.Ifthealcoholisthedesiredproduct,thereactionisviewedastheMeerwein-Ponndorf-VerleyReduction.,HansMeerwein(1879-1965).,Meerwein-Ponndorf-Verley米尔魏因-庞多夫-韦莱,*底物中所含的碳-碳不饱和键、硝基、缩醛、氰基和卤素等基团不受影响。,Isopropanolisusefulasahydridedonorbecausetheresultingacetonemaybecontinuouslyremovedfromthereactionmixturebydistillation.GrignardReagentswillsometimesyieldtheresultofanMPVreductionifthecarbonylcarbonistoohinderedfornucleophilicaddition.,反应机理：醇铝中介的负氢转移,负氢H-；避免H+,影响因素之一,1,3-二酮、-酮酯等易于烯醇化的羰基化合物及含酚羟基或羧基等酸性基团的羰基化合物易与醇铝形成铝盐；使反应受到影响，故这些化合物的还原一般不推荐采用此法；含氨基的醛或酮，也可因形成复盐而受到影响，但采用异丙醇钠可避免。,还原剂用量及移出生成的丙酮对反应的影响,该反应为可逆反应，因而，增大还原剂用量及移出生成的丙酮，均可缩短反应时间，使反应完全。由于新制异丙醇铝是以三聚体形式与酮配位，因此，酮类与醇-铝的配比应不少于1:3。,氯化铝的影响,反应中加入一定量的氯化铝，生成的部分氯化异丙醇铝与羰基氧原子形成六元环的过渡态较快，使氢负离子转移较容易，可加速反应并提高收率。,底物结构对反应立体选择性的影响,醇铝还原的立体选择性与底物结构有关。如氯霉素中间体的形成：,过渡态环状物,异丙醇铝还原应用实例,氯霉素中间体的制备,96苏型产物,水解后得96苏型产物，赤型产物仅占4。,MPV还原实例,肉桂醛的醛基还原。,76%,3.2.3催化氢化还原,反应通式和机理,多相催化加氢机理,(3)应用特点,还原剂的种类。醛和酮的氢化活性通常大于芳环而小于不饱和键，醛比酮更容易氢化。醛和酮的催化氢化还原常用的催化剂为：Raney镍、铂、钯等过渡金属。,脂肪族醛、酮的还原,脂肪族醛、酮的氢化活性较芳香族醛、酮低，通常用Raney镍和铂为催化剂，而钯催化剂的效果较差，一般需在较高的温度和压力下还原。如由葡萄糖氢化得山梨醇(Sorbitol)。,芳香族醛、酮的还原,芳香族醛、酮用催化氢化还原时，若以钯为催化剂，往往加氢为醇后进一步氢解为烃。但若选用Raney镍为催化剂，在温和条件下，可得到醇。如天麻素中间体(31)的制备：,3.2.4脂环酮的立体选择性还原,反应通式与反应机理,氢负离子对羰基的亲核加成反应机理,(3)影响因素,2-取代环己酮的还原,i.2-位取代基对反应的影响2-取代环已酮还原时，若取代基R的体积增大，产物中cis-异构体(-OH)的含量增加。,ii还原试剂对反应的影响,当还原试剂的有效体积增大时，产物中trans-异构体(e-OH)含量降低，而顺式异构体(-OH)含量增加。如2-甲基环己酮(32)的还原：,iii.结果的构象分析,从过渡态构象及各种空间因素来解释。在2-烷基环己酮中，处于平伏键的烷基与羰基几乎共平面如(33)，当试剂竖向进攻时，存在与Ha-3、Ha-5的相互作用，产生trans-异构体；当试剂横向进攻时，存在与Ha-2、Ha-6的相互作用而较少受Ha-3、Ha-5的作用，产生cis-异构体。因此，当试剂体积较小时，易从竖向进攻羰基，形成trans-2-甲基环己醇。,iii.构象分析-2,当2位上有乙基、异丙基、叔丁基等较大体积基团时如(34)，由于这些基团是在环的上方，从而使竖向进攻具有较大的空间障碍，而横向进攻形成过渡态的能量与2-甲基取代物类似，因而主要产物为cis-异构体。,4-取代环己酮的还原,i4位取代基对反应的影响4-叔丁基环己酮：其立体影响属构象效应，而不属直接空间位阻的影响。叔丁基若位于a键，能量很高，因而混合产物中，叔丁基总处于e键。生成的trans-和cis-4-叔丁基环己酮的相应还原产物为91：9。,4a-与4e-甲基环己酮：能量相差不大，立体选择性不及4-叔丁基衍生物高，用LiAlH4还原4-甲基环己酮时，生成的trans-和cis-4-甲基环己醇为81：19，而4-叔丁基环己酮的相应还原产物为91：9。,ii.还原试剂对反应的影响,4-叔丁基环己酮在40于四氢呋喃中用氢化铝锂还原，所得trans-醇的产率为96；用三甲氧基氢化铝锂LiAlH(OCH3)3还原，则为59。当还原试剂体积较小(如氢化铝锂、硼氢化钠等)时，从竖向进攻羰基碳原子所受Ha-1和Ha-3的作用较小，主要形成trans-醇；当还原试剂体积较大(如格氏试剂和三甲氧基氢化铝锂等)时，因1,3-作用较大，而转为横向进攻，主要形成cis-醇。,形成trans-醇,形成cis-醇,(4)应用特点,脂环酮的立体选择性还原反应可用来合成手性脂环醇类化合物。例如：,3.3羰基的还原胺化,3.3.1羰基的还原烷化：Mechanism：Schiffbaseintermediate。亲核加成得到羟胺，分子内脱水成亚胺，还原成单键得到,3.3.2Leuckart反应,用甲酸及其铵盐也可对醛酮进行还原烃化。特点：在甲酸及其衍生物铵盐存在下，羰基化合物与氨、胺进行还原胺化，和其他氢化还原反应相比，具有较好选择性。1.用Raney镍还原收率较低的芳基烷基酮改用此法可得较高收率的胺。2.一些易还原的基团，如硝基、碳碳双键等不受影响。,LeuckartReaction,Thereactioniscarriedoutbyheatingamixtureofthecarbonylcompoundandtheformicacidsaltorformylderivativeofammoniaortheamine.Inadditiontoammonia,primaryandsecondaryaminesarealsosuccessful.Formamideorsubstitutedformamidescanalsobeusedinsteadofammoniumformate.Material：甲酰胺；Product：PrimaryamineMaterial：N-烷基取代甲酰胺；Product：SecondaryamineMaterial：N,N-二烷基甲酰胺；Product：Tertiaryamine,Primaryandsecondaryaminesproducedinthereactionoftenareobtainedastheformylderivativesandmustberecoveredbyhydrolysis;tertiaryaminesareobtainedastheformates.,3.3.3Eschweiler-Clarke甲基化反应,醛酮=甲醛EschweilerClarke反应(Eschweiler-Clarkereaction)，又称EschweilerClarke甲基化反应反应以德国化学家WilhelmEschweiler(18601936)和英国化学家HansThacherClarke(18871972)的名字命名伯胺或仲胺用过量甲酸和甲醛处理，得到N-甲基化产物。,反应通式,此反应是一种还原胺化反应。反应到叔胺停止，不再生成季铵盐。,伯胺的反应机理,首先胺与甲醛缩合为亚甲基亚胺(羰基化合物-胺缩合反应)，亚胺被甲酸质子化为亚胺离子。然后甲酸根离子向亚胺离子转移一个负氢，生成仲胺，同时放出二氧化碳。仲胺可与第二分子甲醛再缩合为亚胺离子，并被甲酸根离子还原，生成叔胺，不过这一步较慢。,仲胺的反应机理,3.4羰基化合物的双分子还原偶联,羰基化合物的还原偶联是合成频哪醇的经典方法。还原剂常用镁汞齐或铝汞齐。负离子自由基,Reduction:ReviewandProspect,BirchreductionClemmensenreductionWolf-Kishner-黄鸣龙reductionMPVreductionLeuctrareactionEschwei