Y-伊布替尼胶囊 审评报告

第 1 页/共 30 页 国家食品药品监督管理总局药品审评中心国家食品药品监督管理总局药品审评中心 2012017 7 年年 1111 月月 第 2 页/共 30 页 一、基本信息 . 4 （一)申请人信息 . 4 （二）基本情况 . 4 （三）审评程序及审评与审核人员信息(略) . 5 （四）审评经过 . 5 （五）其他（无） . 6 二、 核查及检验情况 . 6 （一）研制现场核查情况 . 6 （二）样品检验情况 . 6 （三）申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况 . 7 三、综合审评意见 . 7 （一）适应症 . 7 （二）药理毒理评价 . 8 （三）药学评价（略） . 8 （四）支持上市申请的关键性临床数据及评价 . 8 1.注册临床试验汇总及概述 . 8 2.临床药理学评价 . 9 3.有效性结果及评价 . 10 4.安全性结果及评价 . 15 5.获益与风险评估 . 20 (五)评价过程中发现的主要问题及处理 . 21 第 3 页/共 30 页 （一）生产现场检查情况 . 23 （二）抽样检验情况 . 23 （三）临床试验数据核查情况 . 23 （四）遗留问题的解决情况. 24 （五）技术审评的总体评价. 24 五、技术审评意见 . 29 （一）技术结论 . 29 （二）上市后要求 . 29 （三）上市后风险控制 . 30 （四）提请注册司关注的相关问题(略) . 30 第 4 页/共 30 页 批准日期：批准日期：2012017 7 年年 8 8 月月 2424 日日 批准文号：批准文号：H20170350H20170350 伊布替尼胶囊（JXHS1600066） 申请上市技术审评报告 一、一、基本信息基本信息 （一一) )申请人信息申请人信息 名称名称 地址地址 生产企业生产企业 Catalent CTS LLC 10245 Hickman Mills Drive, Kansas City, MO 64137, USA （二）（二）基本情况基本情况 通用名 伊布替尼胶囊 英文名 Ibrutinib Capsules 化学结构 分子式/分子量 C25H24N6O2，440.50 结构特征 新化学实体 已有化合物的成盐或酯等 第 5 页/共 30 页 其他： 药理学分类 新作用机制/靶点： 已有作用机制/靶点： 其他： 剂型及规格 胶囊剂 140mg 适应症 本品适用于用于既往至少接受过一种治疗的套 细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者。 受理的注册分类 化药 5.1 完成的临床试验内 容 期 期 期 其他： 临床试验的合规性 临床试验批件号：2016L09377 伦理审查批件：有无 知情同意书：有无 特殊审批 是 否 优先审评 是 否 （三）（三）审评程序及审评与审核人员信息审评程序及审评与审核人员信息(略) （四）（四）审评经过审评经过 总局受理日期：2016 年 11 月 1 日 药审中心承办日期：2016 年 11 月 7 日 召开会议情况： 序号序号 会议名称会议名称 会议时间会议时间 第 6 页/共 30 页 1 1 部门专业审评会议 2016 年 9 月 12 日 2014 年 1 月本品申请依据国际多中心数据申报进口, 受理号 JXHL1300519。2016 年 10 月获得审批意见通知件（批件号： 2016L09377），同意以国际多中心数据支持进口注册，同意免做进口 注册试验。 2016 年 9 月 12 日召开了部门专业审评会议。 2016 年 11 月按程序提出进口上市申请，按新注册分类 5.1 类申 报，受理号 JXHS1600066，2016 年 12 月 15 日列入优先审评程序。 2017 年 5 月 16 日至 23 日进行临床试验数据核查。 2017 年 6 月 20 日收到查验中心转来审核报告。 2017 年 7 月 11 日完成技术审评，审评结论为：批准进口。 2017 年 7 月 18 日送局审批。 （五）其他（无）（五）其他（无） 二、二、 核查核查及检验及检验情况情况 （一）（一）研制研制现场核查情况现场核查情况 不适用 （二）样品检验情况（二）样品检验情况 申请临床时由于有关物质和含量方法新增了系统适用性要求， 中 检所对原标准 JX20150165 重新进行了复核，并对送检三批样品 第 7 页/共 30 页 （L0501370A1、L0502856A1、L0503309A1）进行了检验，检验结果为 合格。中检院标准复核后拟定了进口注册标准 JX20160135。 （三）（三）申请人获得申报剂型的申请人获得申报剂型的 GMPGMP 证书情况证书情况 不适用。 三三、综合审评意见综合审评意见 （一）（一）适应症适应症 本品特点本品特点 伊 布 替 尼 （ Ibrutinib, PCI-32765 ， IMBRUVICA ） 是 Pharmacyclics 公司和 Janssen R&D 合作开发的靶向 Bruton 酪氨酸 激酶（BTK）的选择性、不可逆的小分子化合物，通过与 BTK 活化位 点附近的半胱氨酸残基（CYS-481）共价结合，导致该激酶不可逆的 失活。制剂剂型为胶囊剂，规格：140mg。 申请申请适应症适应症 用于用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤和慢性淋巴 细胞白血病患者。 本品国外上市情况本品国外上市情况 2013 年 6 月， FDA 按加速审批程序批准了伊布替尼用于“既往至 少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）”，用法用量为 560mg 每 天一次口服，2014 年 2 月，FDA 再次加速审批准了其“既往接受过治 疗的复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL），以及不适于化疗的 17p 第 8 页/共 30 页 del 突变的 CLL 患者一线治疗”的适应症，用法用量为 420mg 每天一 次口服。2015 年 1 月批准用于“既往至少接受过至少一种治疗或不 适合化疗的华氏巨球蛋白血症(WM)”， 用法用量为 420mg 每天一次口 服。2014 年，EMA 也陆续批准伊布替尼用于复发难治的 MCL、CLL、 WM 等适应症，用法用量与 FDA 批准一致。规格 140mg。 （二）（二）药理毒理评价药理毒理评价 本品在历次国际多中心临床试验申请 （JXHL1200229、 JXHL1200301、 JXHL1300050、JXHL1300335）和进口注册（JXHL1300519）的技术审 评无药理毒理方面的遗留问题。 （三）药学（三）药学评价评价（略）（略） （四）（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价支持上市申请的关键性临床数据及评价 1.1.注册临床试验汇总及概述注册临床试验汇总及概述 截至 2015 年 4 月全球有 26 项研究正在进行中，19 项研究已完 成主要分析。申请人提交了所有已经完成的临床研究报告。 针对本次申请复发难治的 MCL 患者主要安全有效性数据来自 期研究 PCYC-1104-CA（n=111）、PCI 32765 MCL2001(n=280)和期 研究 PCI 32765MCL3001(n=110)。针对复发难治的 CLL/SLL 患者主要 安全有效性数据来自 I/期研究 PCYCPCYC- -11021102- -CACA（n=85)、期研究 PCYC-1112-CA（n=391）、PCI-32765CLL3002（n=160,包括中国患者 134 例）。 第 9 页/共 30 页 2 2. .临床药理学评价临床药理学评价 临床药理学信息主要来自研究 1104（MCL）与 1102（CLL/SLL）。 在研究 PCI-32765CLL3002 中收集了 20 例中国患者的药代数据。 伊布替尼口服迅速吸收，Ibrutinib 暴露量的变异度高，体外 Ibrutinib 与人血浆蛋白的可逆性结合率为 97.3%，健康受试者的药 时曲线下面积（AUC）和 Cmax 的变异系数（CV）约为 60%，在 B 细胞 恶性肿瘤受试者体内最高可达 2 倍。 在 B 细胞恶性肿瘤和健康受试者 中， 中位 Tmax 为 1 2 小时， CLL/SLL 受试者每日口服 420 840 mg Ibrutinib（3 6 粒 140 mg 胶囊）后，达峰时间（Tmax）约为 2 小 时， 不同 B 细胞恶性肿瘤受试者体内的 Ibrutinib 药代动力学曲线没 有观察到显著差异，研究 1104（MCL）与 1102（CLL/SLL）的结果相 似。每日 1 次给药后蓄积低于 2 倍。 代谢代谢：细胞色素 P450（CYP）3A4/5 酶是参与 Ibrutinib 代谢的主 要微粒体酶，生成主要的二氢二醇代谢产物 PCI-45227。其他两种主 要 CYP3A4 介导的代谢途径为：1）远端苯环羟基化和 2）氧化吡啶环 开环。PCI-45227 代谢产物对 BTK 有可逆性抑制作用，效力大约比 Ibrutinib 低 15 倍。 体外肝脏微粒体和肝细胞研究的结果说明CYP2D6、 CYP1A、 CYP2B6、 CYP2C8、CYP2C9 或 CYP2C19 不参与 Ibrutinib 代谢。 药物相互作用与药物相互作用与 P P- -gpgp：在 CLL1002 研究的 18 名健康受试者中， Ibrutinib 与 CYP3A4/5 强抑制剂酮康唑同时给药， AUC0-last 的剂量 标准化后 Ibrutinib 暴露量升高 24 倍，Cmax 升高 29 倍；模拟健康 第 10 页/共 30 页 受试者的研究中显示利福平，即一种强 CYP3A4 诱导剂，可以使 Ibrutinib 的暴露量降低大约 10 倍，体外研究说明 Ibrutinib 不是 p-糖蛋白（P-gp）的底物，而是其弱抑制剂。Ibrutinib 不会与 P-gp 底物产生全身药物 药物相互作用。 相互作用相互作用：伊布替尼为 CYP3A4 底物与中等强度 CYP3A4 抑制剂联 合使用时，应减量至 140mg；CYP3A4 强效抑制剂可能导致血药暴露 24 倍以上的升高， 人种差异人种差异：JPN-101 研究中日本患者 PK 与高加索人无显著差异， 主要 PK 参数相似，但存在一定个体差异。 中国中国人群人群 PKPK 特点特点：20 例入组研究 CLL3002 的中国受试者进行了 PK 研究，伊布替尼药代动力学特征与既往全球研究中在非中国受试 者中观察到的特征相一致。 群体药代动力学分析均表明， 中国 CLL/SLL 受试者的PK数据与此前在不同B细胞恶性肿瘤受试者中进行的期、 期和期研究中报告的数据一致。 3 3. .有效性结果及评价有效性结果及评价 3.1 MCL 适应症 研究研究 11041104- -CACA 是一项在复发性或难治性是一项在复发性或难治性 MCLMCL 受试者中进行的受试者中进行的 ibrutinibibrutinib 单药、多中心、单臂、单药、多中心、单臂、IIII 期研究。期研究。在这项研究中接受治疗 的111名受试者根据既往硼替佐米用药情况被分配到2个治疗队列之 一： 硼替佐米未治队列 （受试者既往接受过2 周期的硼替佐米治疗， n=63）和接受过硼替佐米用药队列（受试者既往接受过2 周期的硼 替佐米治疗，单药或联合用药方案，n=48）。所有受试者都接受 Ibrutinib 560 mg 固定剂量每日 1 次连续口服给药。研究的主要终 第 11 页/共 30 页 点为ORR。 109名受试者可以接受疗效评价 （接受了至少1次ibrutinib 给药且进行了 1 次肿瘤应答评价） 。总体缓解率 （CR+PR） 为 67.6% （95% CI：58.0%, 76.1%），总体研究人群的 CR 率为 20.7%。IRC 评 估的总体缓解率为 68.5%， CR 率为 20.7%。 中位至初步缓解时间为中位至初步缓解时间为 1.91.9 个月个月（范围：1.4 13.7 个月）；中位至 CR 时间为 5.5 个月（范 围：1.7 11.5 个月）。在达到了 CR 或 PR 的 75 名缓解者中，中 位缓解持续时间为 17.5 个月。亚组分析显示缓解与相关临床特征无亚组分析显示缓解与相关临床特征无 关关（年龄、性别、地域、既往治疗数量、硼替佐米用药、既往来那度 胺治疗、基线难治性疾病、大包块或母细胞样组织学）。中位 PFS 为 13.9 个月, 中位总体生存期尚未达到， 临床截止之时只有 36.9%的受 试者死亡。46 名（41.4%）受试者将留在研究中继续治疗并接受随访. 研究研究MCL2001MCL2001为在为在经硼替佐米治疗后出现进展的经硼替佐米治疗后出现进展的MCLMCL受试者中进受试者中进 行的一项行的一项IIII期期、 单臂、 单臂临床研究。临床研究。 该研究中， 在缓解可评估人群 （n = 110） 中，经IRC评估的ORR为62.7%（20.9%CR + 41.8%PR）。疗效随访的中 位时间估计值为14.5个月时，中位DOR估计值为14.9个月（95%置信区 间： 12.4，不可评估） 。 由IRC评估的中位无进展生存期为10.5个月， 未达到中位OS。 研究研究 MCL3001MCL3001 是是一项在一项在接受至少接受至少 1 1 种既往治疗种既往治疗的复发性或难治性的复发性或难治性 套细胞淋巴瘤受试者中比较伊布替尼与坦西莫司的随机、 对照、 开放套细胞淋巴瘤受试者中比较伊布替尼与坦西莫司的随机、 对照、 开放 性、多中心、期研究（性、多中心、期研究（n=280n=280）。）。受试者受试者按照 1：1 随机分组，分别 给予伊布替尼口服（治疗组 A）或坦西莫司静注（IV） （治疗组 B）。 随机化时按照既往治疗数量（1 或 2 vs3）和简化 MCL 国际预后指 数 MIPI（低风险0-3；中风险4-5；高风险6-11）进行分层。 第 12 页/共 30 页 结果显示， 伊布替尼治疗能使 PFS 风险下降 57% （HR = 0.43； 95% CI： 0.32, 0.58），而且中位 PFS 延长 2.3 倍（伊布替尼组的中位 PFS 是 14.6 个月，坦西莫司组的是 6.2 个月，p0.0001）。PFS 改善得到 了其他指标的进一步支持：ORR（71.9% vs 40.4%）和 CR 率（18.7% vs 1.4%）改善有统计学意义。虽然有 23 例受试者从坦西莫司组交叉到 伊布替尼组， 而且坦西莫司组还有 9 例受试者在后续治疗中使用了伊 布替尼，但是总生存期数据仍然显示有改善趋势。 3.2 CLL/SLL3.2 CLL/SLL 适应症适应症 研究研究 PCYCPCYC- -11021102- -CACA 是一项在美国初治或复发性/难治性 CLL/SLL 受试者中进行的 1b/2 期、开放、非随机、多中心研究。目的是研究 Ibrutinib 两种固定剂量（420 和 840mg/日）连续给药的安全性、有 效性、PK（包括食物与空腹状态的作用）和药效学。受试者入组以下 治疗组之一： 第 1 组 - 复发性/难治性受试者， 420mg/日 Ibrutinib； 第 2 组-初治受试者（年龄 65 岁或以上），420mg/日 Ibrutinib；第 3 组 - 复发性/难治性受试者，840mg/日 Ibrutinib；第 4 组 - 复发 性/难治性高危受试者， 420mg/日 Ibrutinib； 第 5 组-初治受试者 （年 龄 65 岁或以上），840mg/日 Ibrutinib；第 6 组 - 复发性/难治性 受试者，420 mg/日，研究餐后 vs. 空腹状态下给药的作用。 结果显示， 在初治患者组 （n=31 名） ,总缓解率为 71.0% (95% CI： 52.0，85.8)；包括 4 名完全缓解、1 名淋巴结部分缓解、和 17 名部 分缓解。出现初始缓解的中位时间相对迅速（1.9 个月），至最佳缓 第 13 页/共 30 页 解和完全缓解的中位时间分别为 5.9 和 12.0 个月。在复发/难治患 者组（n = 85）中，总体 ORR 为 75.3% (95% CI: 51 例接受 420 mg 队列的缓解率为 78.4%，34 例接受 840 mg 的为 70.6%。中位至初步 缓解时间为 1.8 个月，中位至 CR 时间为 7.9 个月。到 24 个月时仍能 维持缓解的受试者比例为 87.6%（95% CI: 63.9, 96.2）。DOR 从 5.6 月分布到 24.2 月，截止 2014 年尚未达到 mPFS。Ibrutinib 的总体缓 解率与相关临床因素无关，包括年龄、性别、分期、大包块、基线细 胞减少症、既往治疗数量、细胞遗传学异常如 del 17pdel 17p。 PCYC-1112-CA 是一项随机、开放、阳性药对照、多中心、III 期 研究，旨在评价 ibrutinib 与 ofatumumab（奥法木单抗）比较治疗 复发或难治性 CLL 或 SLL 患者（接受既往治疗已失败至少一次，且不 适合以嘌呤类似物为基础的疗法治疗或再治疗）的疗效和安全性。受 试者以1： 1比例随机分组， 接受ofatumumab （治疗组A） 或ibrutinib （治疗组 B）治疗。结果显示，与奥法木单抗相比，Ibrutinib 改善 了经治 CLL/SLL 受试者的疗效结果。根据独立审查委员会IRC）分 析的 PFS 结果表明，与奥法木单抗组相比，Ibrutinib 组中疾病进展 或死亡的风险明显更低，差异具有统计学显著性（HR = 0.215， p0.0001）。OS 分析表明，Ibrutinib 组受试者发生死亡的风险显著 降低，差异具有统计学显著性（HR = 0.434，p = 0.0049）。Ibrutinib 组受试者的 ORR （根据 IRC） 显著高于奥法木单抗组 （42.6% vs. 4.1%， p10%） Ibrutinib 组的 AE 为输液反应。 第 17 页/共 30 页 Ibrutinib 组和奥法木单抗组分别有 84.1%和 78.5%的受试者报告 了研究者认为的与研究药物相关的 AE。Ibrutinib 组最常见的 TEAE 为腹泻、恶心、中性粒细胞减少症、关节痛、瘀点和疲乏。 Ibrutinib 组和奥法木单抗组分别有 50.8%和 38.7%的受试者报告 了 3 或 4 级 AE。接受 Ibrutinib 治疗的受试者中，最常见的 3 或 4 级血液系统 AE 为：中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。最常 报告的 3 和 4 级非血液系统 AE 为感染性肺炎。 Ibrutinib 组和奥法木单抗组分别有 41.5%和 30.4%的受试者报告 了 SAE。接受 Ibrutinib 治疗的受试者中，最常见的 SAE 为肺炎、房 颤、发热、肺部感染、下呼吸道感染和尿路感染。 Ibrutinib组中最常报告的导致治疗中止的AE为感染性肺炎（4 例受试者；2.1%）。 Ibrutinib 组和奥法木单抗组分别有 6.2%和 8.4%的受试者报告 了致死性 AE。各治疗组中最常见的导致死亡的 AE 为感染性肺炎 （Ibrutinib：1.5%；奥法木单抗：1.0%）、CLL 疾病进展（1.0%； 1.0%）和脓毒症（1.0%；0.0%）。在各治疗组中仅有 1 例受试者发生 导致死亡的其它 AE， 在包括随访期的整个研究期间，Ibrutinib组发生皮肤癌的受试 者比例（5.1%）高于奥法木单抗组（2.1%）。Ibrutinib组和奥法木 单抗组发生非皮肤癌的受试者比例分别为2.6%和1.0%。 第 18 页/共 30 页 Ibrutinib 组系统器官分类为眼器官疾病的 AE （例如： 视力模糊、 干眼、流泪增加）发生率（36.4%）高于奥法木单抗组（18.8%）。在 Ibrutinib 组中，所有报告的眼器官疾病严重程度均为 1 级或 2 级。 针对复发难治的针对复发难治的MCLMCL， 已经获得已经获得一项在一项在接受至少接受至少1 1种既往治疗种既往治疗的复的复 发性或难治性套细胞淋巴瘤受试者中比较伊布替尼与坦西莫司的随发性或难治性套细胞淋巴瘤受试者中比较伊布替尼与坦西莫司的随 机、对照、开放性、多中心、期研究（机、对照、开放性、多中心、期研究（n=280n=280，伊布替尼组139例， 坦西莫司组141例）安全性数据。）安全性数据。在该研究中，伊布替尼组中大多数 类别TEAE（3级TEAE、药物相关性TEAE、严重TEAE、药物相关性严 重TEAE和导致治疗中止的TEAE）的总体发生率低于坦罗莫司组；尤其 需要注意的是，伊布替尼组的中位治疗持续时间远长于坦罗莫司组 （14.39个月 vs 3.02个月） 。 伊布替尼组中发生导致治疗中止的TEAE 的受试者（12.9%）少于坦罗莫司组（29.5%），伊布替尼组（3.6%） 中发生导致剂量减少的TEAE的受试者少于坦罗莫司组（43.2%）。总 体上， 与坦罗莫司治疗相比， 伊布替尼治疗具有更有利的安全性特征； 伊布替尼的总体安全性特征与已知的安全性特征一致， 没有发现新的 安全性信号。 另外实施了一项扩展供药方案（研究PCI-32765MCL4001）。复发 和难治性MCL患者可通过该早期供药计划在Ibrutinib于美国获批之 前接受Ibrutinib治疗。在该研究中，共149例复发性或难治性MCL受 试者使用了Ibrutinib，中位持续时间为3.7个月。在该队列内观察到 第 19 页/共 30 页 的Ibrutinib的安全性特征与MCL注册研究中观察到的结果一致。 在该 既往MCL治疗明显难治的患者人群中，未发现新的安全性信号。 联合治疗，联合治疗， 主要来自4项联合治疗研究423例患者： 研究1108、 1109、 DBL1002和CLL3001。其中，研究CLL3001为唯一一项随机研究，这些 研究中采用了各种疗法联合Ibrutinib治疗，包括BR（研究1108、 CLL3001）、氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗（FCR；1108）、奥 法木单抗（1109）、R-CHOP（DBL1002）。90.3%接受Ibrutinib联合 治疗的受试者报告了TEAE。 最常见的治疗期间出现的血液系统AE为中 性粒细胞减少症、 血小板减少症和贫血。 最常见的非血液学AE为腹泻、 恶心和疲乏。 在研究CLL3001中， 最常报告的AE为中性粒细胞减少症、 恶心、腹泻、血小板减少症。相比于安慰剂+ BR治疗组，brutinib + BR治疗组内更常报告的AE（差异5%）为腹泻、血小板减少症、皮疹 和肌肉痉挛。 安慰剂+ BR治疗组内更常报告的AE （差异5%） 为贫血、 咳嗽、输液反应、呼吸困难。 总体而言，伊布替尼与化学免疫疗法联合治疗（研究CLL3001） 的安全性特征与伊布替尼或化学免疫疗法（BR）各自的安全性特征一 致，两者联用没有出现任何非预期的安全性信号。 长期用药安全性长期用药安全性 对非随机研究 04753、 1102 和 1103 中接受单药治疗 的受试者（N = 198）的长期安全性数据进行了综合分析，这 198 例 受试者接受 Ibrutinib 治疗 0-1 年，125 例受试者接受 Ibrutinib 治疗 1 - 2 年，99 例受试者接受 Ibrutinib 治疗 2 - 3 年，65 例 受试者接受 Ibrutinib 治疗 3 年。 Ibrutinib 暴露的中位持续时间 第 20 页/共 30 页 为 24.1 个月（范围：0.2 至 52.5 个月）。在暴露第一年之后，3 级 或 3 级以上 TEAE 发生率下降，且在暴露的第二年和第三年期间保持 稳定。在首个 3 年暴露期间，随着各连续暴露周期延长，严重 TEAE、 致死性 AE 和导致治疗中止的 AE 发生率逐渐下降。导致剂量降低的 TEAE 发生率保持较低水平 （约 2%） ， 且在首个在首个 3 3 年暴露周期内类似。年暴露周期内类似。 中国受试者安全性中国受试者安全性： 伊布替尼已获准在中国进行了多项临床研究。 截至资料提交时，已经获得 455 例中国受试者（其中大约 248 例受试 者接受了伊布替尼治疗）的安全性信息。中国受试者的盲态安全性数 据与总体受试者相比未显示出有临床意义的差异， 大体安全性特征相 似。 5 5. .获益获益与风险评估与风险评估 在中国开展并且以中国受试者为主的研究 CLL3002 证实了伊布 替尼 420mg 每天一次给药在至少 1 种既往治疗失败的复发或难治性 CLL/SLL 受试者（包括中国受试者）中有良好的获益风险比，疗效和 安全性结果与全球研究 PCYC-1112CA 一致。 入组研究 CLL3002 的中国 受试者的伊布替尼药代动力学特征也与既往全球研究中在非中国受 试者中观察到的特征相一致。 针对中国复发难治的 MCL 患者的数据有 限，考虑到当前复发难治 MCL 的临床需求、国外多个试验中体现出伊 布替尼突出的疗效和良好的安全性， 亚裔患者与总体人群数据的相一 致性， 以及在中国受试者其他淋巴瘤适应症临床研究中体现的可接受 的安全性特征， 审评建议同意本品以现有的国际多中心临床数据批准 第 21 页/共 30 页 复发难治的 MCL 适应症进口注册， 建议要求申办方在上市后进一步收 集相关的临床数据。 ( (五五) )评价过程中发现的主要问题及处理评价过程中发现的主要问题及处理 1、关于针对 MCL 适应症中国患者数据 对于本次申请的单药治疗既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤 （MCL）适应症，尽管先前获准在中国开展多项国际多中心临床研究 MCL2001、MCL3001、MCL4001，但由于时间关系，均未能在中国入组 受试者。目前仅获得在老年初治的 MCL 患者中开展的伊布替尼与 BR 联用期研究 MCL3002 中国获得的 57 例中国受试者的初步安全性数 据。 主要支持数据为国外欧美人群的安全有效性信息。对此审评有 如下考虑： 1、MCL 是一种罕见的、无法治愈的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚 型，我国预计每年有 1000 例新发 MCL 病例，发病率低于欧美，占 NHL 的 6%。疾病进展迅速，预后较差。当前缺乏治愈性治疗，对于一线 复发/难治性患者，硼替佐米单药是目前国内用于至少 1 种初始治疗 后失败的 MCL 患者的唯一药物。虽然一些药物对复发/难治性 MCL 具 有一定的有效性， 但这些药物有明显毒性。 因此存在迫切的临床需求。 2、伊布替尼在 1104、2001、3001 等研究中均证实了对于复发难治的 MCL 的疗效，即使是硼替佐米治疗失败的患者亦可达到 60%以上的有 效率， 且在与新近批准的用于复发难治的 MCL 的坦罗莫司比较研究中 也证实了优效性，提示在该人群中具有稳健的疗效。 第 22 页/共 30 页 3、伊布替尼目前已经在多个适应症中开展了临床研究，获得 1637 例 受试者安全性数据， 具有较好的安全性。 不同适应症中并无明显差异。 在中国也开展了多个适应症的临床研究， 这些研究包括了超过 400 例 中国受试者。 目前数据提示中国受试者总体安全性特征与国外人群无 明显差异。在 MCL 中开展的联合治疗的 3002 研究也可有所提示。 鉴于当前复发难治 MCL 的临床需求、国外多个试验中体现出伊布 替尼突出的疗效和良好的安全性， 以及在中国受试者其他淋巴瘤适应 症临床研究中体现的可接受的安全性特征， 审评建议同意本品以现有 的国际多中心临床数据批准进口。 可要求申办方在上市后进一步收集 MCL的临床数据。 2016年 9月12日专业审评会议同意上述处理意见。 2、审评期间说明书安全性信息补充 审评期间， 申请人于 6 月 23 日收到欧盟 CHMP 关于伊布替尼胶囊 安全性的审评意见， 基于 2016 年 05 月 13 日至 2016 年 11 月 12 日的 PSUR 数据进行审查后，CHMP 要求更新欧盟药品说明书（SmPC）和患 者说明书（PIL），加入服用 IMBRUVICA 后发生乙型肝炎病毒再激活 和室性快速性心律失常的内容， 并将乙型肝炎病毒再激活和室性快速 性心律失常作为不良反应纳入说明书。 审评期间要求申请人提供了相 关的安全性数据总结。基于现有数据认为，在伊布替尼临床试验和上 市后观察中均有报告上述不良事件的发生， 尽管就目前数据尚不能肯 定室性心动过速和乙肝病毒再激活与本品治疗的关系， 但不排除潜在 风险，建议在中国说明书中加入相关描述提醒临床医生使用注意。 第 23 页/共 30 页 四、三合一审评情况 （一）（一）生产现场检查情况生产现场检查情况 无 （二）（二）抽样检验情况抽样检验情况 无 （三）（三）临床试验数据核查情况临床试验数据核查情况 2017 年 5 月 16 日至 23 日由审核查验中心进行临床试验数据核 查。2017 年 6 月 20 日收到核查中心转来该品种临床试验数据核查报 告。核查组抽查了参加 PCI-32765CLL3002 研究包括北京大学第三医 院、南京医科大学第一附属医院、北京大学人民医院、中国医学科学 院血液病医院等 5 家中心以及中心实验室科文斯医药研发（北京）有 限公司上海分公司、方达医药技术（上海）有限公司、北京海思特临 床检验所有限公司。核查结论认为现场检查未发现真实性问题，但存 在规范性问题，主要包括方案违背、AE 漏报、合并用药漏记、生物 样本采集和保存记录不全、试验用药品管理和记录不全等，另外也存 在临床试验过程中的病历、EDC、CRF 表等文件中记录不一致、伦理 审查和知情同意记录不及时等严谨性问题。核查中心于 6 月 1 日-2 日就存在的问题与和专家召开了会审会议，6 月 7 日就现场核查情况 和会审情况与申办方进行了沟通，综合结论认为：该项目现场核查主 要存在规范性问题。 第 24 页/共 30 页 提供了申办方对相关问题的解释意见。 审评认可大部分解释意见， 现有问题对本研究的安全有效性评价结论影响不大。 核查报告中发现 的方案违背、合并用药漏记、AE 漏记等为当前临床研究中普遍存在 问题，受研究者/研究中心临床诊疗习惯、经验、方案理解和申办方 监察多因素影响。针对本项目中存在的问题，考虑到核查中的方案违 背不涉及研究的核心入排，试验有效性结论受到的影响较小。在合并 用药、AE 漏记方面的事实，经判断 AE 多为 1-2 级，并且多为已知的 不良事件，符合本品安全性特征和基础疾病发展，本次核查中的合并 用药和 AE 漏报对本品安全性结论影响较小。审评建议维持原审评结 论，同意本品进口注册。 （四）（四）遗留问题的解决情况遗留问题的解决情况 无 （五）（五）技术审评的总体评价技术审评的总体评价 药学药学方面方面 （略） 临床方面临床方面 综合历次申请提交资料， 针对本次申请复发难治的 MCL 患者主要 安全有效性数据来自期研究 PCYC-1104-CA（n=111）、PCI 32765 MCL2001(n=280)和期研究 PCI 32765MCL3001(n=110)。在复发或难 治性 MCL 受试者开展的对比伊布替尼单药与坦罗莫司的期研究 PCI 32765MCL3001 中，受试者口服接受 560 mg/日伊布替尼单药治疗后， 第 25 页/共 30 页 与坦罗莫司相比，PFS 和 ORR 均得到了具有统计学和临床意义以及稳 健的改善：不仅伊布替尼组发生疾病进展或死亡风险降低了 57% （HR=0.43；95% CI：0.32, 0.58；p0.0001），而且中位 PFS 增加 了 2.3 倍（伊布替尼的中位 PFS 为 14.6 个月，坦罗莫司的中位 PFS 为 6.2 个月）。同时观察到 ORR（71.9% vs 40.4%）和 CR 率（18.7% vs 1.4%） 具有统计学意义的显著改善， 这进一步支持了 PFS 的改善。 尽管研究期间坦罗莫司组中有 23%的受试者交叉接受伊布替尼治疗， 但总生存期数据仍显示伊布替尼组的总生存期在数值上有改善的趋 势，伊布替尼治疗使死亡风险降低了 24%。另外，在期研究 1104 和 MCL2001 中，伊布替尼治疗受试者达到的 ORR 和 CR 率（ORR：分别 为 62.7%与 68.5%；CR 率：分别为 20.9%与 20.7%）与研究 MCL3001 的观察结果一致（ORR：71.9%；CR 率：18.7%）。以上数据证实伊布 替尼在 MCL 人群中具有稳健和一致的疗效。 提供了研究PCI-32765MCL3001中的亚裔 （韩国14例、 台湾 6例） 、 非亚裔和所有受试者以及入组研究 PCI-32765MCL2002 的亚裔（日本 16 例）受试者的数据。因各治疗组亚裔受试者人数较少，故不能做 充分的对比分析。但总体上看，亚裔受试者疗效和安全性数据与总体 数据情况大体趋势一致。 复发或难治性 MCL 的受试者在接受伊布替尼 治疗后，其 PFS 和 ORR 均有显著改善。而且这些亚裔受试者的安全性 数据与此前在 US、EU 或全球进行的 MCL 研究中观察到的结果大致相 同。 第 26 页/共 30 页 针对复发难治的 CLL/SLL 患者主要安全有效性数据来自期研究 PCYC-1112-CA（n=391）、PCI-32765CLL3002（n=160,包括中国患者 134 例）。在全球复发难治的 CLL/SLL 患者中开展的一项 III 期、随 机、 阳性对照 （Ibrutinib vs. 奥法木单抗） 研究 PCYC-1112-CA （n=378） 中， Ibrutinib 单药治疗在经治 CLL/SLL 受试者中的疗效结果与奥 法木单抗相比具有统计学显著性和临床意义（无进展生存期PFS 风险比 （HR） =0.215， p0.0001， 总生存期 （OS） HR=0.434， p=0.0049 和 ORR p 0.0001）。针对中国人群，在亚太地区复发/难治性 CLL 或 SLL 受试者（包括中国受试者）中进行了一项比较伊布替尼与利妥 昔单抗治疗的期研究 PCI-32765CLL3002（n=160 例 , 伊布替尼组 106 例，利妥昔单抗组 54 例）。研究中入组受试者大部分来自中国 大陆（131 例，81.9%）、中国台湾（3 例，1.9%）。该研究设计与 PCYC-1112CA 类似，入组人群基线特征以及疗效和安全性结果也与研 究 PCYC-1112CA 一致。PFS 终点超过了优效性界值（双侧显著性水平 为 0.004），双侧 p 值0.0001。较之利妥昔单抗，伊布替尼治疗使 疾病进展或死亡风险大约降低了 80%（HR=0.197；95% CI：0.107， 0.364；p0.0001）。所有敏感性分析和亚组分析结果一致。伊布替 尼组 （45.3%） 的 ORR 显著高于 （p 0.0001） 利妥昔单抗组 （5.6%） 。 伊布替尼组获得 CR 的受试者比例为 1.9%，利妥昔单抗组为 0。总体 中位随访时间为 13.2 个月， 伊布替尼组的 OS 较利妥昔单抗组显示出 改善趋势（HR = 0.453；95% CI：0.183，1.124；p=0.0800）。研究 第 27 页/共 30 页 CLL3002 的结果证实了伊布替尼在至少 1 种既往治疗失败的复发或难 治性 CLL/SLL 受试者（包括中国受试者）中有良好的获益风险比。 在20例入组研究CLL3002的中国受试者中进行了PK研究，伊布替 尼药代动力学特征与既往全球研究中在非中国受试者中观察到的特 征相一致。群体药代动力学分析均表明，中国CLL/SLL受试者的PK数 据与此前在不同B细胞恶性肿瘤受试者中进行的期、期和期研 究中报告的数据一致。 安全性方面，截至2015年4月，已经获得了接受Ibrutinib治疗的 1637例受试者的安全性数据：包括接受单药治疗的1214例受试者（其 中有1071例B细胞恶性肿瘤受试者和参加PK/临床药理学研究的143例 健康受试者）、接受了Ibrutinib联用1种或多种已上市化疗/免疫治 疗药物的423例B-细胞恶