药物致QT间期延长的临床意义和处理PPT课件

。1.药物性QT间期延长的临床意义和治疗。浙江大学医学院第一附属医院。2.最近，人们开始关注能延长QT间期并引起Tdp、扭转型糖尿病的药物。一些药物，如特非那定、西沙必利和格列帕沙星，已经退出市场，因为它们会直接导致心电图异常或产生严重的心脏毒性。本文就可能引起QT间期延长或尖端扭转型室性心动过速的药物、其可能的机制和治疗原则进行综述。这对医生和药剂师可能有帮助。嘿。3，心肌细胞动作电位：以心室肌细胞为例，整个动作电位可分为5个阶段。o相：钠通过快速通道快速流动。细胞内电位从静止状态的-90mv迅速增加到约30mv。第一阶段：快速钠通道关闭，复极立即开始。电影中的电压从30毫伏迅速下降到0毫伏。它主要是由氯离子内流引起的。嘿。4、2阶段：从那时起，复极过程变得非常缓慢，膜中电位的下降速度大大降低，基本上停滞在0mv左右，膜的内外处于等电位状态。这一阶段涉及的离子流相对复杂，一般认为是由钾的缓慢流出和钙的缓慢内流引起的。阶段3:膜中的电位从约0mv迅速下降到-90mv，并测定膜的静息电位。完成复极过程。它是由钾的快速流出引起的。阶段4:复极完成和膜电位恢复后的时期。在第4阶段，膜电位在静息电位水平稳定，钠和钾平衡。因此，阶段4也被称为休息阶段。5，图1心肌细胞动作电位，6，心电图波形和间隔：图2是心肌细胞动作电位在心电图上的反映。这些波形包括：P波(心房去极化)QRS复合波(心室去极化)T波(心室复极)U波(图中未显示，它沿T波延伸，代表浦肯野纤维复极和心室舒张)。)心电图间隔也很重要。PR间期是心房去极化和房室结脉冲传播的时间。QT间期是心室去极化和随后复极的时间。(即，从QRS复合体到T波结束的时间间隔)健康心脏组织的QT间期约为400毫秒。由心率校正的间隔称为QTc，通常为440毫秒。图2中心电图的波形和间隔，以及8，QT间隔的延长可分为初级(先天性)和次级(获得性)形式。原发性QT间期延长包括可能产生离子通道功能障碍的基因突变和先天性QT间期延长综合征。原因是流入的钠离子过多或流出的钾离子不足，导致细胞内阳离子过多和心室复极延长。这些变化会产生早期去极化，并可能导致室性心律失常。继发性(获得性)QT间期延长可由代谢异常(如急性低钾血症)、疾病(如心肌炎、蛛网膜下腔出血)和药物引起。当施用可能导致QT间期延长的药物时，必须考虑以下易感因素：QT间期延长的易感因素。9、营养变化(神经性厌食、饥饿、酒精中毒)心动过缓(450毫秒患者和/或有心律失常病史的患者)和使用者应定期测量心电图和血钾水平。34，5.6齐拉西酮：许多其他不能与齐拉西酮联合使用并能延长QT间期的药物名称列在产品说明书中，不能用于伴有QT间期延长综合征的患者。近期心肌梗死和失代偿性心力衰竭患者。对于使用本产品的患者，应确定钾和镁的基线浓度。没有TdP病例的报道。5.7氯丙嗪：开发于1950年，是第一种广泛使用的抗精神病药物。尽管有一些关于该药物引起的QT间期延长和TdP的报道，但这些报道与反应停相关的病例有关，而其他病例则相形见绌。在产品说明书中，氯丙嗪作为吩噻嗪衍生物，表示非特异性且通常可逆的QT波变形。抗肿瘤药物6.1三氧化二砷：美国食品和药物管理局最近批准三氧化二砷可用于治疗复发和难治性三名患者在砷治疗前的QTc间期在正常范围内。电解质失衡等风险因素已得到纠正。TdP在治疗后的第12、16和42天出现。在另一系列病历中，8名患者接受了三氧化二砷治疗，并对所有患者进行了前瞻性监测，证明诱导期间QT间期延长。四名患者出现非持续性室性心律失常，必须接受抗心律失常药物治疗。制药公司建议在开始治疗前使用12导联心电图并测量电解质和血清肌酐。一旦开始治疗，任何QTc500ms都必须校正到460ms后才能继续治疗。其他研究人员还建议，所有接受砷治疗的患者都应接受常规心电图监测。在这个系列中，心律失常通常发生在治疗的5到117天之间。在3名TdP患者中发现了这种累积毒性，表明该产品可能有组织蓄积。7.1吲达帕胺，一种用于心血管系统的非抗心律失常药物：尽管缺乏确切的数据，吲达帕胺可能导致QT间期延长。主要原因被认为是由利尿剂引起的低钾血症。TdP报告了2例低钾血症。7.2贝普利：血管扩张剂贝普利是一种钙通道阻滞剂，是治疗心绞痛的二线药物。本品具有型抗心律失常作用，能影响快钠的内电流。文献中有许多关于这种药物引起TdP的报道。在一项比较苯丙哌立、尼群地平、地尔硫、维拉帕米和米贝复得(米贝复得已从美国市场撤出)的作用的研究中，该产品对HERG通道的阻断作用是浓度依赖性的，其强度强于维拉帕米和米贝地尔，而尼群地平和地尔硫对HERG可能没有任何作用。使用苯扎普利有以下禁忌症：有心律失常、低血压、无代偿性心功能不全、QT间期延长综合征病史的患者，以及使用已知药物延长QT间期的患者。普罗布考：由于延长的QT间期而退出市场。7.4米贝弗雷迪：由于QT间期延长和有害的药物相互作用而退出市场。胃肠系统药物8.1西沙必利：首次上市时，它被认为是一种相当安全的药物。然而，该产品对心电图的影响是众所周知的，特别是该产品的药物和相互作用引起了注意。所有关于该药物引起心律失常的报告都是在该药物与已知能提高西沙必利血药浓度的药物合用时出现的。高于正常剂量并与已知延长QT间期的药物联合使用。截至1999年底，已发表了341份与西沙必利有关的心律失常报告，其中80人死亡。西沙必利主要被CYP3A4代谢，CYP3A 4是一种CYP同工酶系统，能够代谢大多数药物。西沙必利被用作酶的底物。当酶被抑制时，西沙必利的代谢被抑制，活性母体的血液浓度增加，这将导致心脏毒性。其机制可能是通过阻断Ik通道。著名的CYP3A4抑制剂包括克拉霉素、地尔硫卓、红霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑和蛋白酶抑制剂。42，8.2奥曲肽：本品可能导致QT间期延长。产品说明书中提到，肢端肥大症患者在使用产品时出现了QT间期延长。然而，必须注意的是，肢端肥大症患者的心电图改变是常见的。8.3度冷丁：本品可能有延长QT间期的作用，但证据不足。8.4舒马曲坦：该产品是一种5-羟色胺受体激动剂，可用于治疗偏头痛。这种产品已在美国市场销售多年。大多数数据认为，该产品可能导致QT间期延长，并有致命性心律失常的报道。嘿。43、8.5那拉曲普坦和佐米曲普坦：这两种药物的化学结构与舒马曲坦相似，产品说明书中有关于QT间期延长的注释。8.6利扎曲普坦：与非特异性心律失常有关。9.9.1左旋二甲双胍：本品可阻断HERG通道。9.2替扎尼定：本品是一种肌肉松弛剂，可延长QT间期。它已经在说明书中提到了。9.3肾上腺素：本品可通过肾上腺素能受体的介导引起低钾血症，延长QT间期。然而，文献中存在矛盾。嘿。嘿。44、9.4他克莫司：TdP报告了与该药物相关的2例QT间期延长。相关因素包括TMP-SMZ联合治疗、低钾血症、基因普洛韦联合治疗和QT间期延长综合征家族史。他克莫司是一种在化学结构上与红霉素相关的大环内酯类药物，因此它与QTc间期延长和TdP密切相关。此外，有证据表明，这种产品可以通过对钾通道的作用来延长动作电位。9.5夏特罗：说明书中提到本品能延长QTc间期，但证据不足。文献中有许多关于QT间期延长和TdP药物相互作用的报道。简而言之，在这方面，相互作用主要是药代动力学，并涉及第一阶段的反应。CYP同工酶负责第一阶段的氧化代谢反应，将母体转化为更多的水溶性代谢物。每种同工酶一次负责一种药物的氧化代谢物(例如羧化、去甲基化、羟基化、硫化物形成)的广泛变化，该药物可以是CYP酶的底物、抑制剂或诱导剂。药物相互作用，46，特比萘芬和西沙必利已退出美国市场，是产生危险心律失常的重要药物相互作用的好例子。特非那定在1985年被美国食品和药物管理局批准，当时它的临床应用并不意味着心脏毒性。美国食品和药物管理局收到这种药物的TdP报告，这种药物出现在没有明显心律失常危险因素的患者身上。其机制是CYP3A4系统的药物相互作用，这降低了母体药物的代谢，进而导致心律失常。当获得美国食品和药物管理局批准时，西沙必利被认为是一种相当安全的药物，不考虑心脏毒性。尽管早期的报告提供了与这种药物相关的成人心律失常的信息。在所有报告中，患者接受的药物可以增加西沙必利的水平，或者高于正常剂量，或者与已知延长QT间期的药物联合使用。当PDA注意到这些医疗记录和处方信息的反馈时，西沙必利与已知与QT间期相互作用或延长QT间期或患者功能受损(如心力衰竭、已知心律失常或肾衰竭)的药物联合使用。截至1999年底，西沙必利有341例相关心律失常，其中80例死亡。大多数TdP诱导药物主要由CYP3A4和CYP2D6代谢。作为同工酶的底物，它们可以被抑制产生更高浓度的活性基质。心脏毒性可能是由Ik通道阻滞引起的。有些药物可以被一个以上的系统代谢(如丙咪嗪)，而其他药物可能抑制多种同工酶(如胺碘酮)，有些药物可能是一种同工酶的底物和另一种同工酶的抑制剂。例如，奎尼丁是CYP3A4的底物和CYP3A4的强抑制剂。临床医生最重要的机会是防止药物引起的QT间期延长和心律失常。关键在于如何识别易感患者的易感因素，避免这种不良反应，减少可能导致QT间期延长的药物的应用，了解药物的相互作用并避免这些相互作用。尽管将上述所有因素考虑在内可以减少由药物引起的QT间期延长的发生率，但不可能完全消除这种危险。临床医生的角色。51、当患者有QT间期延长时，没有明确的治疗指导或确定患者何时可能有TdP的最高风险。QTc延长和TdP发生之间有关系，但是我们必须记住QT或QTc延长是比心律失常机制更重要的标志。当某些药物单独使用时，QTc可能仅延长或轻微延长，但当与能抑制可疑药物代谢的药物(如特非那定和西沙必利)联合使用时，QT间期将显著延长。因此，应该对每个患者及其危险因素进行评估，以确定最佳治疗方案。如果存在药物相互作用，就应该立即消除。52，只要没有易感因素，少量延长QTc间期(10ms)是可以接受的。如果QTc间期显著延长，则应减少该药物的剂量，并更密切地监测患者。除了QTc，还应考虑未校正的QT间期。当QT超过500毫秒时，这表明对患者有很大的危险。不管心率如何，都应该立即停药。唯一的例外是胺碘酮，胺碘酮经常延长QT间期，但TdP的概率很小。最需要关注和立即治疗的情况是，当QT间期延长进展到TdP时，这种心律失常可能表现为无症状心律失常至心脏骤停。这种病人应该立即治疗。它可分为药物治疗(如镁或异丙肾上腺素)和非药物治疗(心脏起搏或异步直流电击除颤)。如果病人的血流