药源性肾脏疾病

第二节药物性肾脏疾病，肾脏是身体的药物代谢和排泄的重要器官，是肾脏易受药源性损伤的重要因素之一。随着各种化学药品陆续出现，各种抗菌素的广泛使用或药物滥用，有关药物引起的急性和慢性肾功能衰竭的报道越来越多。药物引起的急性肾功能衰竭(ARF)约占34.2%。老年人原来肾脏疾病患者的发病率更高。临床医生对药物引起的肾脏损伤的认识不足，特定药物引起的肾病往往缺乏特征性的临床症状及肾脏大的储备能力，很难早期发现药物引起的肾脏损伤，经常将药物中毒症状误认为尿毒症的症状，延迟治疗，或发展为不可逆转的肾功能衰竭，将其杀死。所以如何正确合理地服药，避免毒性副作用，减少药性肾病的发生，使药物达到治疗目的是很重要的。告诉临床医生药物性损害的原因、病因及相关药物，了解药物性肾损害的临床特点及预防措施，是很重要的。为什么药容易引起肾脏损伤？与肾脏的解剖学和生理特性有关。(1)肾脏的血流量约占心跳的四分之一，而且是接受循环灌注最多的器官，因此通过肾脏的药物也比较多。(。(2)肾脏富含毛细血管，抗原抗体复合物沉积，容易发生过敏血管炎。(3)近端小管的再吸收和分泌功能可以分泌和再吸收多种药物。(4)如果水质逆流成倍增加，水质和乳头药物的浓度将显着提高，在部分药物性肾损害中，肾乳头坏死可能发生。(5)酸化过程中肾小管pH的变化会影响某些药物的溶解度，导致肾脏内沉积和肾小管损伤。(6)在肾脏中浓缩尿液会提高小管内溶液的浓度，药物接触小管上皮细胞表面，造成损伤。(7)药物排泄时抑制或消灭肾脏几种酶的活性。1、肾血管收缩及肾血流减少非类固醇抗炎药物抑制前列腺素合成，PGE2等产生减少，肾血管扩张效果减弱，肾血流及肾小球滤过率降低。肾脏功能的轻微损伤、脱水、肝功能不全等容易发生急性肾功能衰竭，但大体上是可逆的。药物性肾损害的发生机制，卡托普利等血管紧张素转换酶抑制剂对可降低肾小球滤过率的球小动脉有很强的扩张效果。双侧肾动脉狭窄时，增加血管紧张素在挤出小动脉收缩中是维持肾小球滤过率的重要条件，转换酶抑制剂通过血管紧张素解除对挤出小动脉的收缩，肾小球滤过率急剧降低的机制，可能引起急性肾功能衰竭。2，肾小管上皮的直接损伤：肾小管上皮细胞内磷脂酶抑制，溶酶体水质变化，细胞损伤和坏死(可能引起葡萄糖胺)。肾小管上皮细胞内溶酶体和溶酶体引起其他细胞器的损伤和细胞坏死。小管上皮细胞的线粒体功能受到抑制，细胞“呼吸困难”和损伤(部分头孢菌素可能发生)；肾小管上皮细胞钙积累(如氨基糖苷类)；自由基引起的损伤；Na -K -ATP酶损伤。3，激活免疫机制：药物分子会引起型过敏或IgE介导的过敏反应的急性间质肾炎。药物分子引起型过敏反应可能引起免疫复合物性肾小球肾炎。免疫复合物理性损伤还会引起慢性间质性肾炎。4、代谢障碍或毒性代谢产物引起的肾脏损害：部分慢性间质性肾炎的发生率。5、肾小管梗阻引起的药物沉积：磺胺类药物、MTX等引起的急性肾功能衰竭。，有报告称，引起肾脏损伤的一般药物及其机制(a)抗感染药几乎所有种类的抗感染药都会引起肾脏损伤，几乎所有种类的抗感染药都会引起急性间质肾炎，但引起急性间质性肾炎的最常见药物也有-lactam，其他例子包括头孢菌素，抗结核药isoniazid，利福平等。抗感染药物引起的肾脏损伤也可能表现为急性管状坏死，意思是氨基糖苷类、万古霉素、抗真菌药物两性霉素等。值得注意的是，乙型肝炎病毒的治疗剂阿德福韦、巨细胞病毒的治疗剂西多福韦、HIV的治疗剂特诺福韦，都导致急性冠状坏死。雪纺的乙酰代谢产物可以堵塞肾小管动脉，引起急性肾功能衰竭，也有抗病毒药维昔洛韦、因杜纳贝等疾病。抗感染药物如青霉素等肾小球疾病会引起肾小球轻微病变，局部增生或新月肾炎，利福平也会引起新月肾炎。两性霉素也可以将肾小球收缩成球，降低肾脏血流和肾小球滤过率(GFR)，从而导致急性或慢性肾功能衰竭。(b)非类固醇类抗炎药非类固醇类抗炎药可在多种方面引起肾脏损伤，包括前列腺素介导的肾血管反应减弱、肾脏灌注减少、缺血性急性管状坏死、过敏性急性间质性肾炎、肾小球肾病、急性肾乳头坏死、肾乳头硬化等。非类固醇性抗炎药引起的过敏性间质性肾炎和b-lactam抗生素引起的人差异很大，药物使用时间和潜伏期往往很长，全身过敏症状不明显，病理上炎性浸润不明显。近年来，新型非甾体消炎药COX 1 2抑制剂的胃肠道副作用比现有药物减少，但COX-2能促进肾脏压力时舒血管的前列腺素合成，因此COX-2抑制剂没有减少肾脏损害的发生。(c)尿酸剂别洛普利诺可导致过敏性间质性肾炎、苯溴马龙等尿酸排泄剂由于尿酸结晶肾内沉积而间接引起肾脏损伤。(d)抗肿瘤化学治疗剂抗肿瘤化学治疗剂(顺铂、甲氨蝶呤、米托霉素、长春瑞汀、博利霉素、尼图里亚、白细胞介素1 2等)具有肾毒性。顺铂通过直接肾毒性引起肾小管间质病变。(5)免疫抑制剂引起肾脏损伤的免疫抑制剂主要是神经钙蛋白抑制剂环孢素a，他克莫司(FK506)和雷帕霉素靶抑制剂。环孢素a，FK506肾损伤的机制包括共动脉收缩和肾间质血管损伤，与药物浓度有关，血肌酐的临床表现为进行性增加。(6)由于某些中药材的过量服用或禁忌应用，会损害肝脏、肾脏、消化道等器官。tripterygium wilfordii作为免疫抑制剂，作为利尿剂的喉咙痛，作为血液停搏剂的motherwort在各种疾病的治疗中使用较多，但过度使用会导致急性肾功能衰竭。大黄是泻药，广泛用于肾功能衰竭患者，但长期服用会引起高钾血症。还有报道称，楚雨、苍耳子、天花粉等中药材会导致肾脏损伤。药物性肾损害诊断，药物性肾损害诊断取决于以下两点：可能引起药物性肾损害的药物应用史包括特定的药物类型、药物使用容量、治疗过程、药物及肾损害发生间隔、药物停止后肾脏损害恢复等；相应的肾脏损伤症状包括尿检异常、肾功能下降、肾脏影像异常、肾脏病理异常等。血清肌酐可以通过微小反映早期肾功能下降的内生肌酐清除率和肾脏损伤的一些遗传学或蛋白质组学标记(如肾脏损伤分子1等以上)，帮助药物对肾脏损伤的早期诊断。，预防药物性肾损害(a)对以下危险因素的预防关注1。老年患者2。过敏体质患者3。脱水状态4。肾毒性药物的合并应用5。原来的慢性肾病和肾功能不全，(b)预防原则1。一些肾毒性药物应避免使用全身药物，如顺铂、肿瘤治疗中腹腔药物的使用、总药物的减少。2.在抗感染治疗中，监测氨基糖苷类等毒性强的药物的血液浓度，保持在有效治疗浓度范围内。特别是在对年龄大的患者保证疗效的前提下，选择肾毒性小的抗菌剂。3 .可以减少或避免改变肾脏血流动力学的药物，选择低毒或无毒的药物。使用ACEI时，从少量开始，或采取措施纠正风险，然后应用。4.要采取措施减少容易堆积在肾小管上皮细胞中的药物的再吸收。使用顺铂或显影剂时，充分水合，减少肾小管内药物的积累。5 .尿液中药物浓度高的药物也要充分水合。氯化钠注射液预防两性霉素肾毒性的情况；用甘露醇作为通透性利尿剂，可以增加小管的数量，减少部分显影剂的肾毒性。6.酸性尿使对pH敏感的药物容易沉积，防止药物在尿液中沉淀的好方法是碱化的尿液，以避免尿酸、甲氨蝶呤、磺胺类药物的沉淀。7 .还有增加肾小管上皮细胞能量消耗的药物，预防的原则是减少肾小管上皮细胞的能量消耗。例如，使用快速尿可以减少两性霉素的肾毒性。8.已经有慢性新兵的患者，对其余肾单位的接触药量增加，其代谢负荷加重，使用肾毒性强的药物时要注意，并根据情况及时调节药品的容量。9 .尽可能选择毒性较小或没有的药物。避免使用两种或更多的新毒性剂，同时或在短时间内连续使用。例如，氨基糖苷类抗生素引起的肾毒性在停药3周后才明显恢复。但是，如果短时间内重复使用或应用其他新毒性剂，新毒性会显着增加。非离子性、低渗透造影剂或没有碘的造影剂等肾脏损伤可能性较小的药，尽可能减少造影剂肾病的发生，低分子羟乙基淀粉、麦芽糖作为稳定剂，可以减少通透性肾病的发生。10 .密切观察尿液和肾脏损伤指标，早期发现肾脏损伤，密切观察尿液变化，尽快减少或减少肾脏损伤的副作用。11.充分水合和