第31章+肾上腺皮质激素类药物.ppt

,第三十五章肾上腺皮质激素类药物,肾上腺皮质,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,肾上腺皮质激素盐皮质激素（球状带）：醛固酮（aldosterone）去氧皮质酮糖皮质激素（束状带）：氢化可的松（hydrocortisone)可的松（cortisone）,第一节糖皮质激素类药物(Glucocorticoids,GCs),肾上腺皮质激素的基本结构,构效关系,天然的皮质激素基本结构：类固醇必需基团：C3酮基、C4-5双键、C11氧或羟基、C20羰基,人工合成的糖皮质激素C1=C2(泼尼松，泼尼松龙)，或C6-CH3（甲泼尼松）抗炎作用、糖代谢，水盐代谢作用C9-F，C16-CH3（地塞米松)抗炎作用、糖代谢,水盐代谢作用,生理效应主要影响物质代谢过程1.糖代谢:增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖,机制：,药物可诱发或加重糖尿病,1)促进糖原异生,2)减慢葡萄糖分解为CO2,3)减少机体组织摄取和利用葡萄糖,2.蛋白质代谢促进蛋白质分解抑制蛋白质合成“负氮平衡”,3.脂肪代谢促进脂肪分解血胆固醇浓度增高抑制脂肪合成.,向心性肥胖,激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少四肢消瘦脂肪重分布于躯干满月脸水牛背,4.水盐代谢弱保钠排钾高血压减少钙吸收低血钙,升糖、解蛋、移脂,【药理作用】1.抗炎作用,1.1抗炎特点:作用强大，对各种原因引起的炎症，对炎症的各个时期均有明显抑制作用,炎症早期：GCs减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等症状,炎症后期：GCs抑制毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症，,利弊？,“四抗三增”,1.2抗炎环节抑制多种炎症介质的产生与释放如：LTs、PGs、缓急肽、黏附因子、趋化因子等,膜磷脂脂皮素1PLA2花生四烯酸LTsPGs,GCs,血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解(血管舒张，致痛),GCs诱导,1.2抗炎机制调节细胞因子的产生,GCs：抑制致炎细胞因子的基因转录使其产生减少，促进抗炎细胞因子的基因转录使其增加,1.2抗炎机制:抑制一氧化氮合酶的活性,NO：精氨酸NOSNO,GCs：抑制NOS的基因表达减少NO生成而发挥抗炎作用,增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状,1.2抗炎机制:收缩血管,GCs：增加血管对儿茶酚胺类的敏感性，血管收缩，通透性降低,【药理作用】2.抗过敏、免疫抑制作用1)抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原2)减少参与免疫活动的淋巴细胞,，,3)小剂量时抑制细胞免疫4)大剂量时抑制体液免疫,【药理作用】3.抗毒作用提高机体对内毒素的耐受力,，,1)稳定溶酶体膜减少内热原的释放2)抑制体温调节中枢对内热原的反应,但不能防止内毒素的产生，不能中和内毒素,【药理作用】4.抗休克作用：各种严重休克中毒性休克,，,1)加强心肌收缩力2)解除血管痉孪，改善微循环3)稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)的形成,【药理作用】5.血液系统：刺激骨髓造血1)红细胞、血红蛋白含量增加2)血小板浓度增加,3)中性粒细胞增加，但功能降低4)淋巴细胞含量减少,【药理作用】6.增加中枢神经系统兴奋性减少-GABA的释放,，,弊：诱发精神失常，惊厥，癫痫发作,7.消化系统,胃酸、胃蛋白酶分泌增加胃粘膜粘液分泌减少，上皮细胞转换率减低，胃粘膜防卫力削弱,利：提高食欲，促进消化弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔，,作用机制,GCs,GR,靶基因表达增加或减少,1.糖皮质激素受体功能区,C端：与GCs结合后活化受体中央锌指：与靶基因DNA结合部位N端：活化或抑制基因转录,2.糖皮质激素受体的激活GRHsp90（胞浆、无活性）,GCs,GCsGR,Hsp90等（可重新利用）,(活性型),进入胞核与靶基因启动子（promoter）序列的正性糖皮质激素反应成分或负性糖皮质激素反应成分结合,基因转录或蛋白或（细胞因子，炎症介质NOS),临床应用1.替代疗法1）慢性肾上腺皮质功能不全原发性皮质功能不全（addison病）：继发性皮质功能不全：小剂量替代疗法2）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）,肾上腺次全切除术后，肾上腺结核等,垂体功能低下,2.严重感染或炎症1）严重急性感染：爆发性流行性脑膜炎，中毒性肺炎，急性粟粒性肺结核等2）防止某些炎症后遗症：心，眼，关节等,足量有效的抗生素控制感染为主要措施联用皮质激素以控制症状度过危险期采用大剂量突击疗法先停激素，后停抗生素病毒、真菌感染一般不用,3.自身免疫性疾病或过敏性疾病1）自身免疫性疾病2）过敏性疾病3）异体器官移植术后排斥反应,系慢性病，因此必需应用时才用起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，并长期治疗主张应用中效类药，以便减量或改用隔日疗法,肾上腺受体激动药、抗组胺药为主，皮质激素类药为辅,4.抗休克治疗1）感染中毒性休克：常选用与抗生素联合应用及早短时间突击大剂量应用2）过敏性休克次选，与首选药肾上腺素合用3）心源性休克、低血容量性休克对因治疗后，可合用大量GCs,5.血液病:急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，血小板减少症等,6.局部应用:病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）；眼病,慎用于脸部：可致皮肤萎缩，毛细血管扩张,不良反应1.长期大量应用引起的不良反应1)类肾上腺皮质功能亢进综合症(类cushing综合症),水盐代谢紊乱留钾排钠高血压,低血钾,浮肿,脂肪代谢紊乱高脂血症动脉粥样硬化满月脸，水牛背，向心性肥胖,糖代谢紊乱血糖升高，糖尿,蛋白质代谢紊乱皮肤变薄,紫纹,肌无力,骨质疏松,2)诱发或加重感染,3)消化系统并发症:诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至溃疡出血及穿孔，肥胖及脂肪肝,4)中枢神经系统：精神失常,5)眼部并发症：眼内压升高，白内障,糖皮质激素长期大量应用所致不良反应,2.停药反应1）医源性肾上腺皮质功能不全：甚至肾上腺危象,不可骤然停药，应缓慢减量至最小维持量采用隔日疗法减少对腺垂体的抑制作用停药后如发生应激情况，及时补充GCs预防肾上腺危象的发生,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,外周作用,CRF,ACTH,GCS,长负反馈,短负反馈,2.停药反应2）反跳现象及停药症状,因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。甚至出现一些新的症状,适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？,禁忌证,精神病和癫痫活动性消化性溃疡，新近胃肠吻合术骨折，创伤修复期严重高血压，糖尿病，孕妇抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等,合理用药1.小剂量替代疗法：氢化可的松，10-20mg/日2.大剂量突击疗法：氢化可的松，1g/日，疗程小于3天3.一般剂量长期疗法：泼尼松，足量减量维持量4.隔日疗法：长期治疗中，将GCs类药两日所需总剂量在隔日早晨一次给予5.局部用药,药物,氢化可的松：天然激素，已可人工合成，短效类，可口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、滴眼液等泼尼松（强的松）：人工合成，中效类，有片剂、注射剂泼尼松龙（