系统性红斑狼疮34207.ppt

系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病。具有两个特征：血清中有多种自身抗体（特别是抗核抗体）的存在；病变累及全身多种器官，尤其是皮肤和肾脏。,本病育龄女性多见男女比例为79：1发病年龄多为1525岁也见于儿童及老人,美国发病率约为50/10万人中国上海普查结果较西方国家高平均为41/10万人女性为113.33/10万人,病因和发病机理,一、遗传SLE为多基因遗传病SLE的s等于20（s同胞患病危险率人群患病频率）SLE鼠模型的连锁分析鉴别出至少16个疾病易感区域人类基因组扫描分析发现至少有8个疾病易感区域,与遗传有关的依据：1、同卵双胎发病率40%，异卵双胎仅约3%。2、患者家族中患病率增高（13%）。3、易感基因如HLA-DR2/DR3等，在患者发生频率高于正常人。,二、性激素雌激素会损害T细胞的反应性；能平行抑制细胞免疫，增加自身抗体的产生。,三、环境因素1、紫外线诱发光敏感；诱导角质细胞产生细胞因子；影响T细胞的活化。2、可疑刺激因素感染药物饮食,易感基因（常为多种）,触发因素（可能的环境因素）,高活性T细胞,高活性B细胞,异常的调节机制,病理性自身抗体病理性免疫复合物毒性自身反应性T细胞（持续存在）,实验室检查,系统性红斑狼疮的自身抗体（1）抗原分子特征阳性率有关疾病双链DNAds-DNA60-70%SLEI131DNA结合(Farr)试验法20%为阳性组蛋白H1,H2a,H2b,70%药物性狼疮标记抗体H3,H4(95-100%)*RA(15-20%)Sm蛋白质28KD(B),29KD(B),16KD(D),20-30%SLE标记性抗体13.5KD(E),系统性红斑狼疮的自身抗体（2）抗原分子特征阳性率有关疾病核RNP(U1RNP)蛋白质68KD,30-40%SLE,33KD(A)*MCTD(95-100%)22KD(C)SS-A/Ro蛋白质60KD,30-40%SLE,*SS(60-70%)52KDSS-B/La蛋白质46KD,10-15%SS标记性抗体48KD(50-60%),SLE核糖体(+)RNP蛋白质38KD,16KD10%SLE(P蛋白)15KD注:*RA=类风湿关节炎*MCTD=混合性结缔组织病*SS=干燥综合征,系统性红斑狼疮临床表现,全身症状90%患者在病程中有发热，以长期低、中度热常见。其它：疲倦、乏力、体重减轻。关节肌肉85%有关节痛（指、腕、膝等）、关节极少变形、X线正常。肌痛、肌炎。,皮肤与粘膜80%有皮肤损害，包括面部红斑、盘状红斑、光敏感、脱发、网状青斑、雷诺氏现象、口腔溃疡等。肾脏几乎所有患者肾组织均有病理改变，但有临床表现者约75%。可表现为蛋白尿、血尿、水肿、高血压、氮质血症等。以慢性肾炎及肾病综合征较多见。,心血管以心包炎最多见。严重者可有心肌炎、心力衰竭。周围血管病变如血栓性静脉炎亦多见。肺胸膜炎约35%，多为中等量胸腔积液，双侧多见。间质性肺炎最多见。严重者可出现出血性肺泡炎，死亡率很高。,神经系统可累及神经系统任何部位，以中枢神经系统最多见。精神障碍及行为异常，可出现幻觉、猜疑、妄想等。癫痫发作。其它如偏瘫、脊髓炎、颅神经及周围神经病变等。凡有中枢神经系统症状者均提示病情活动、严重。中枢狼疮应与脑部感染，特别是结核性脑炎相鉴别。脑脊液特点：35%异常，压力高/蛋白高/白细胞轻度增多；葡萄糖量极少降低。辅助检查：脑CT或MRI，脑电图。,消化系统30%患者有食欲减退、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等。与肠壁及肠系膜血管炎有关。40%肝功能异常。急腹症，如肠穿孔、肠梗阻、胰腺炎等，预后较差。,血液系统贫血：60%可有慢性贫血，其中10%属溶血性贫血（网织红增高，Coombs试验阳性）。白细胞或淋巴细胞减少：40%血小板减少：5%属于难治性。脾脏及淋巴结肿大。,SLE的临床表现及其发生率（1）,SLE临床表现及其发生率(2),注：*p0.01,SLE血清学改变及其发生率,注：*p0.01,系统性红斑狼疮的诊断,美国SLE诊断标准(美国风湿病学会1982年修订)颊部红斑盘状红斑光过敏口腔溃疡关节炎浆膜炎肾脏病变神经系统异常1)癫痫2)精神病血液学异常1)溶血性贫血伴网织红细胞增多；2)白细胞减少,4000/mm3；3)淋巴细胞少，15000/mm3；4)血小板减少,少于100000/mm3免疫学异常1)LE细胞阳性；2)抗dsDNA抗体阳性；3)抗Sm抗体阳性；4)梅毒血清试验假阳性抗核抗体,我国SLE诊断标准(上海风湿病学会1987)1.蝶形红斑或盘状红斑2.光敏感3.口腔粘膜溃疡4.非畸形性关节炎或多关节痛5.胸膜炎或心包炎6.癫痫或精神症状7.蛋白尿、管型尿或血尿8.白细胞4109/L或血小板40U/ml(Farr法），尽管仅3条，但基本可确诊SLE。,鉴别诊断,起病的不典型表现举例,）原因不明的反复发热；抗炎退热治疗往往无效；）多发和反复发作的关节痛和关节炎，往往持续多年而不产生畸形；）持续性或反复发作的胸膜炎、心包炎；）抗生素或抗痨治疗不能治愈的肺炎；）不能用其他原因解释的皮疹，网状青紫，雷诺氏现象；）肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿；）血小板减少性紫癜或溶血性贫血；）不明原因的肝炎；）反复自然流产或突发深静脉栓塞或血管阻塞性中风发作。,病情活动性判断,轻型SLE表现关节炎口腔溃疡皮疹胸膜炎其它：低热、疲劳等,国际上几个SLE活动性判断标准,SLEDAI(SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex)SLAM(SystemicLupusActivityMeasure)BILAG(BritishIslesLupusAssessmentGroupindex),OUT(HenkJanOutscore)LACC(lupusactivitycriteriacount),其他：ECLAM(EuropeanConsensusLupusActivityMeasure),LAI(LupusActivityIndex),SIS(NationalInstitutesofHealthSLEIndexScore),SLE的治疗,SLE治疗原则了解病情的严重性治疗方案及剂量个体化评估风险/疗效比率长期定时随访提高生活质量,主要药物非甾体类抗炎药（NSAIDsA）抗疟药糖皮质激素免疫抑制剂/细胞毒药物环磷酰胺骁悉环孢素A硫唑嘌呤其它：莱氟米特、雷公藤多甙等。,糖皮质激素抑制多核细胞的迁移、吞噬功能及各种酶的释放。抗淋巴细胞的增殖，影响细胞免疫及体液免疫。对Th细胞较B细胞影响更明显。对NK细胞及细胞因子的作用。是目前治疗的最主要的药物。,抗疟药免疫机制：干扰抗原提呈细胞；抑制细胞因子产生(IL-2,6,TNF-,-IFN)；抑制NK活性及免疫球蛋白产生。非免疫机制：光滤过作用，吸收紫外线，参与黑色素代谢；抗感染作用；抗血小板、高血脂作用。,环磷酰胺直接作用于DNA，使细胞死亡。可作用于每一个细胞周期，改变基因转录，影响淋巴细胞功能。大剂量抑制细胞免疫功能，在治疗狼疮中起着主要作用。其它机制：影响吞噬细胞的功能，对细胞亚群的影响等。,骁悉抑制淋巴细胞增殖：对次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶可逆性抑制，抑制鸟嘌呤经典代谢途径，对淋巴细胞选择性抑制。抑制粘附分子的表达血管排异：血管内皮细胞及免疫炎症反应。适应症：激素/环磷酰胺治疗无效；严重血尿；活检血管病变严重；已有肾功能损害者。,环孢素A抑制IL-2合成与释放；抑制辅助细胞的功能。可用于CTX无效的顽固性LN。控制V型LN效果好。对SLE引起的PLT减少及血管炎亦有效。,*ACR未包括,狼疮性肾炎的治疗小剂量激素+环磷酰胺冲击治疗CTX剂量：每月一次，0.5-1g/m2一般6-12次后才得以控制。控制后可改为硫唑嘌呤50-100维持。CTX治疗无效，应肾活检，了解狼疮性肾炎的可治性。如肾组织已广泛纤维化并有肾功能衰竭，则考虑透析治疗；如肾小球病变仍属活动性，可考虑环孢素A或骁悉等治疗。,重症的治疗举例*,*ACR未包括，经验性总结，供参考,急进性肾小球肾炎神经精神狼疮（NPLE）难治性血小板减少性紫癜弥漫性出血性肺泡炎肠系膜血管炎,急进性肾小球肾炎,急性、进行性少尿、浮肿蛋白尿/血尿，低蛋白血症，贫血肾功能进行性，血压，K+，代H+B超：肾脏体积常增大（固缩肾预后差）肾脏病理往往呈：新月体（大/小，细胞/纤维性）肾炎，多为WHO的LN分型的型,急进性肾小球肾炎的处理,支持治疗，纠正水电解质酸碱平衡紊乱、低蛋白血症防治感染纠正高血压，心衰，高血钾等合并症，保护重要脏器必要时短期血透支持评估SLE活动全身情况，有无治疗反指征抓紧时机肾穿，判断病理类型和急慢性指标，制定治疗方案，对明显活动、非肾脏纤维化/硬化等不可逆病变为主的病人，积极使用：激素2mg/kg/d，MP可用至500-1000mg/dCTX0.4-0.8q2w,神经精神狼疮（NPLE）,ACR刊布的19种NPLE表现简洁的分类*：弥漫性（高级皮层功能障碍）：多与抗神经元抗体、RibsomalP抗体相关；局灶性（神经定位体征）：分为两类抗磷脂抗体阳性血管炎：常有全身血管炎表现的明显病情活动除外感染、药物辅助检查：CSF:细胞数（轻度，通常不超过几十个），蛋白（鞘内IgG合成），糖（可），细胞学染色（G+/-，抗酸染色，墨汁染色均阴性）MRI（Flair+增强）,*NadeauSE.Neurologicmanifestationsofconnectivetissuedisease.NeurologicClinics2002，20（1）,NPLE的治疗,必须除外化脑、结脑、隐脑、病脑等CNS感染弥漫性NPLE：在控制SLE的基础药物上强调对症治疗抗精神病药物（与精神科医生配合）抗癫痫药物注意加强护理，避免自杀、伤人等事件的发生局灶性NPLE：ACL相关：如多发脑梗塞，加用抗凝、抗聚药物血管炎：有全身血管炎表现的明显活动证据，大剂量MP冲击，可用到500-1000mg/d，连续3天控制巩固减量。并可试用地塞米松10mg鞘内注射/wk(含横贯性脊髓炎）,难治性血小板减少性紫癜,plt2万/mm3,常规激素治疗无效（1mg/kg/d)骨髓象增生通常活跃，常有巨核成熟障碍（增生不良者，预后差）外周血可出现抗血小板抗体,难治性血小板减少性紫癜的治疗,加大激素用量：2mg/kg/dVcR1mg,ivgtt,qwk3-6次IVIG400mg/kg/d5d骨髓增生好，还可试用CTX其他：环孢素A,达那唑、三苯氧胺、VitC等，内科保守治疗无效，可考虑脾切除,弥漫性出血性肺泡炎*,死亡率极高（98%）CTX、呼吸机使用均与预后负相关部分病人起病无咯血（支气管镜可明确）极易合并感染常同时表现大量蛋白尿治疗讫无良策,*ZamoraMR,etal.Diffusealveolarhemorrhageandsystemiclupuserythematosus:clinicalpresentation,histology,survivalandoutcome.Medicine1997;76:192-202,弥漫性出血性肺泡炎的处理,早期发现、及时诊断SLE病情系统评估影像学（X-ray,HRCT)血气分析抗GBM抗体、ANCA纤支镜加强支持氧疗必要时机械通气控制感染试用大剂量MP冲击治疗（如500-1000mg/d)，IVIG，血浆置换,肠系膜血管炎,有明确的SLE和明显的全身性病情活动有腹痛、腹泻、恶心、呕吐、肠梗阻等临床症状有腹部阳性体征（反跳痛、压痛）除外感染、电解质紊乱、药物因素、合并其他急腹症（培养、生化、肠镜）腹部CT表现*：小肠壁增厚伴水肿（可出现双环征或靶征）肠袢扩张伴肠系膜血管强化形成的齿梳征少量腹水及腹膜强化,*KoSFetal.CTfindingsatlupusmesentericvasculitis.ActaRadiol,1997,38:1,115-20,SLE肠系膜血管炎的治疗,MP200mg/d,病情控制巩固减量水电解质酸碱平衡视情况加强营养支持防治合并感染避免不必要的手术、探查。一旦并发肠坏死、穿孔、中毒性肠麻痹，及时手术治疗,缓解期治疗病情控制后，需长期维持治疗。最少的药物、最小的剂量抑制疾病复发。如强的松5-10/d,SLE合并妊娠非缓解期SLE易于流产、早产或死胎（30%)。病情处于缓解期达半年以上，可安全地妊娠。妊娠可诱发活动。对胎儿无影响的药物：激素：通过胎盘产生的11-去氢酶氧化成无活性11-酮形式灭活（地塞米松/倍他米松例外)。阿司匹林：习惯性流产或阳性者硫唑嘌呤环孢素A,治疗新进展血浆