药理学第6-7章.ppt

第六章胆碱受体激动药,CholinoceptorAgonists,刘瑞丽E-mail：lrl,掌握:1.毛果芸香碱的药理作用、临床应用；2.新斯的明的药理作用、临床应用。熟悉:1.乙酰胆碱的药理作用；2.毒扁豆碱的药理作用；3.有机磷农药的中毒症状及解救。,课时目标,胆碱受体激动药（cholinoceptoragonists）可与胆碱受体结合，并激动受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。M胆碱受体激动药胆碱酯类：乙酰胆碱生物碱类：毛果芸香碱N胆碱受体激动药,一、乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)Ach为胆碱能神经递质，作用广泛，选择性差，化学性质不稳定，易被AchE迅速水解失效。脂溶性低，口服无效，不易透过血脑屏障。,第一节M胆碱受体激动药,1.M样作用（1）心血管系统：血管扩张；减慢心率；减慢房室结和浦肯野纤维传导；减弱心肌收缩力,（2）胃肠道、泌尿道：兴奋平滑肌；（3）其他：腺体分泌增加；缩瞳；支气管收缩。,药理作用,1.M样作用（1）心血管系统：血管扩张；减慢心率；减慢房室结和浦肯野纤维传导；减弱心肌收缩力,（2）胃肠道、泌尿道：兴奋平滑肌；（3）其他：腺体分泌增加；缩瞳；支气管收缩。,药理作用,AutonomicParasympatheticNS,Genitalia,Bladder,LargeIntestines,Kidney,BileDuctsGallbladder,SmallIntestines,Stomach,Bronchi/BronchialGlands,SA&AVNode,SphincterMuscleofIrisCiliaryMuscle,LacrimalGland,Submaxillary&SublingualGlands,ParotidGland,腮腺,舌下腺、颌下腺,泪腺,虹膜括约肌睫状肌,支气管/支气管腺,胃,小肠,胆囊,2.N样作用（1）激动NN受体：神经节兴奋；胃肠道、膀胱平滑肌和腺体以胆碱能神经支配占优势；心肌和小血管以去甲肾上腺素能神经占优势。（2）激动NM受体：骨骼肌收缩。,药理作用,骨骼肌,运动,交感,副交感,平滑肌,心脏,腺体,心脏、血管、平滑肌,汗腺,血循环,肾上腺髓质,Ach,NA,Ad,NA,醋甲胆碱(methacholine)特点水解速度慢，作用时间较ACh长对M胆碱受体有相对选择性心血管系统作用明显用途口腔黏膜干燥症,二、合成的胆碱酯类药物和天然拟胆碱生物碱,卡巴胆碱(carbachol)特点不易被AChE水解，作用时间长选择性差，对M、N胆碱受体均有激动作用对膀胱和肠道作用明显用途主要用于局部滴眼治疗青光眼术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，禁用静注）。,包括三种天然生物碱毒蕈碱、毛果芸香碱、槟榔碱,生物碱类,为从南美洲灌木毛果芸香属植物叶子中提取的生物碱.,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,药理作用作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。,1.对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。(2)降低眼内压房水产生及回流(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋，睫状肌收缩，睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，远距离物体不能成像在视网膜上，此时，视近物清楚，视远物模糊，称调节痉挛。,房水回流通路,1.对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。(2)降低眼内压房水产生及回流(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋，睫状肌收缩，睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，远距离物体不能成像在视网膜上，此时，视近物清楚,视远物模糊，称调节痉挛。,悬韧带松弛,晶状体变凸,睫状体收缩,调节于视近物清楚,2.对腺体作用皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。,1.治疗青光眼是青光眼（闭角型）首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔粘膜干燥症口服增加唾液腺的分泌，可治疗头颈部放疗后的口腔干燥。,临床应用,不良反应眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。注意事项滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟草(tobacco)中提取的液态生物碱。具有毒理学意义，无临床实用价值。小剂量兴奋、大剂量持续抑制N受体。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,第二节N胆碱受体激动药,第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,刘瑞丽E-mail：lrl,胆碱能神经的突触传递,胆碱,Na+,AcCoA,Ca2+,Ca2+,胆碱,乙酸,AChE,ACh,胆碱酯酶,乙酰胆碱酯酶（AChE）真性胆碱酯酶,丁酰胆碱酯酶假性胆碱酯酶在肝脏合成，主要存在于血浆，水解乙酰胆碱的作用弱，但可水解其他胆碱酯类。,主要存在于胆碱能神经末梢和突触间隙。水解乙酰胆碱，专一性强。1个酶分子可在1分钟内水解6105分子乙酰胆碱,第一节胆碱酯酶,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,体内过程：1口服吸收少；2不易透过血脑屏障，CNS作用不明显；3滴眼时不易透过角膜，对眼的作用较弱。,新斯的明（neostigmine）,第二节抗胆碱酯酶药一、可逆性抗胆碱酯酶药,（1）对骨骼肌兴奋作用强A抑制AChE，使受体附近ACh增加。B直接激动骨骼肌细胞上的N2受体。C促使运动神经末梢释放ACh。（2）对胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌也有较强兴奋作用。（3）对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌等作用弱。,药理作用,1.重症肌无力。2.腹气胀和尿潴留。3.阵发性室上性心动过速。4.非除极化肌松药过量中毒的解救。,临床应用,1.胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为出汗、大小便失禁、瞳孔缩小、睫状肌痉挛、心动过缓、肌无力等。2.禁用于：机械性肠梗阻，尿路阻塞，支气管哮喘病人。,不良反应,1.使用新斯的明时，心率应不低于80次/分。2.有吞咽困难者，避免口服给药；3.密切观察用药反应，及时调整用量；4.若出现胆碱能危象，及时停药并治疗。,注意事项,毒扁豆碱（physostigmine),又称依色林，是从西非洲产毒扁豆种子中提得的一种生物碱，已能人工合成。脂溶性较高，口服、注射和粘膜给药均易吸收，也易透过血脑屏障进人中枢神经系统。,毒扁豆碱（physostigmine),药理作用,可逆性抑制AChE，间接拟ACh作用（N，M样作用）。对腺体分泌、心脏、胃肠道、膀胱平滑肌及骨骼肌作用明显。,毒扁豆碱（physostigmine),临床应用主要外用于青光眼（0.25%滴眼液）毒扁豆碱滴眼后易透过角膜，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。现主要局部用于治疗青光眼。本品毒性较大，滴眼时应压迫内眦，避免药液经鼻泪管流人鼻腔，因大量吸收而引起中毒。,1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2.作用快、强、持久，可维持12天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，可引起头痛，长期用药，病人不易耐受。,4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。,作用特点,毒扁豆碱、毛果芸香碱治疗青光眼比较,有机磷酸酯类,农用杀虫剂：甲拌磷(3911)、内吸磷(1059)、对硫磷(1605)、DDVP（敌敌畏）、乐果、敌百虫、DFP（异氟磷）等。战争毒气：Sarin,Tabun等,二、非可逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类与AchE结合牢固，生成难以水解的磷酸化AchE，使AchE失去水解Ach的能力，造成Ach在体内大量堆积。,1.有机磷酸酯类进入机体内，使AchE活性下降。2.有机磷酸酯类抗AchE作用强而持久，AchE在几分钟内或几个小时内就“老化”。,（一）中毒机制,1.轻度中毒者（M样症状为主）（1）眼：瞳孔缩小。（2）腺体分泌增加。支气管平滑肌痉挛（3）呼吸困难：呼吸道腺体分泌增加严重病人可出现肺水肿（4）消化道症状（5）泌尿道症状（6）心血管系统：心动过缓，血压下降,（二）中毒症状,2.中度中毒者（同时出现M、N样症状）M样症状同上N样症状（1）骨骼肌：肌束震颤（2）神经节兴奋：心动过速、血压升高,3.重度中毒：除M、N样症状外，出现中枢神经系统症状。中枢症状（先兴奋，后抑制）4.急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。,1.预防为主2.急性中毒的治疗（1）清除毒物，避免继续吸收应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者，可用2碳酸氢钠或1食盐水反复洗胃，然后再用硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。,（三）中毒的防治,（2）对症治疗减轻中毒症状：吸氧、补液、人工呼吸等；及早用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药。M受体阻断药-阿托品a阿托品能竞争性阻断M受体，迅速解除M样症状和体征；b也能解除部分中枢神经系统中毒症状，兴奋呼吸中枢，使患者苏醒；c大剂量阿托品还能阻断神经节的N1胆碱受体，可对抗有机磷酸酯类对神经节的兴奋作用。,4由于阿托品不能阻断N2受体，故不能制止骨骼肌震颤，故在中度和重度中毒患者，须与胆碱酯酶复活药并用。二药并用时，当AChE复活后，机体恢复对阿托品的敏感性，易致过量中毒。故二类药并用时，阿托品的剂量要减少。（3）使用胆碱酯酶复活药恢复胆碱酯酶的活性。,氯解磷定（pralidoximechlodide，PAM-Cl）,一、药理作用1.复活AchE解磷定+磷酰化AchE,磷酰化AchE与解磷定复合物,磷酰化解磷定+复活的AchE,第三节胆碱酯酶复活药,2.与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定，由尿排除；3.用药后能迅速缓解肌束震颤；4.对体内堆积的Ach无效，必须与阿托品合用；5.作用快、维持时间短