拜耳公司--从分子到药品

拜耳公司从分子到药物我们将不可避免地在日常生活中使用毒品。无论是治疗头痛的药丸，治疗肌肉疼痛的药膏，还是治疗严重疾病的药物。虽然药物可以治疗许多疾病，但它们不能治愈所有的疾病。许多严重的疾病，如癌症，远未被征服。在癌症等领域，药物研发是绝对必要的。科学家们坚持不懈的研究给我们带来了希望，并使我们在抗击主要人类疾病的道路上取得了更大的进步。然而，很少有人知道从最初的研究到药品市场需要多少时间和精力。目前，药物研发的平均成本高达10亿欧元，需要12年的研发时间。拜耳及其全球子公司是全球领先的研发型制药公司。该公司在世界各地开展研发活动。它的研发中心集中在三大洲：德国的柏林和厄珀塔尔，北美东海岸的新泽西和西海岸的加利福尼亚湾区。中国北京和日本大阪从事公司在亚洲的研发活动。我们将以柏林研发中心为例，向您展示研究所的内容，以及在药物最终获准上市前需要经历的过程。通常，研究从这样的问题开始，“我们能开发一些疾病的新疗法吗？”或者“能发现一种新药比其他药物更有效或副作用更少吗？”候选药物在上市前必须经过几个研发阶段。起初，研究人员探索了与疾病相关的过程，并确定了可能的候选药物。然后，在临床前和临床研究中充分测试这些物质是否适合用于人体。我们现在邀请您与参与新药研发不同阶段的同事会面。第一章：找到正确的方法有针对性的研发在这个实验室里，来自目标研发部门的研究人员正在寻找治疗严重疾病的新方法。其中，分子在构建人体器官的细胞框架中起着重要作用。分子可以是脂肪、糖或蛋白质。研究人员寻找参与疾病过程的分子。这些分子被称为目标。通过抑制或刺激这些目标分子，研究人员正试图影响疾病的发展过程，甚至治愈这些疾病。什么样的分子是潜在的目标？“我们寻找的大多数目标分子是酶和受体。这些蛋白质在体内的作用基本上是促进所有生化反应。它们就像生物活性调节剂，没有它们，人们就不能消化任何物质、合成新物质或转化物质。这就是为什么我们在寻找这些分子靶蛋白。”一旦你找到了目标分子，你会怎么做？“如果目标分子对疾病过程有负面影响，我们会试图阻止它停止其功能，从而治愈或缓解疾病。如果目标分子对疾病有积极作用，我们将努力激活它。”这就是识别目标分子的方法：DNA编码所有的基因。大多数基因包含细胞结构和功能所必需的蛋白质编码蓝图。为了改变疾病的特定过程，研究人员正试图找出哪些基因必须在细胞水平关闭。为此，他们阻断了产生相关蛋白质的基因。在实验室里，DNA芯片可以用来识别这样的目标分子。如果阻断蛋白确实改变了疾病特异性过程，这证明该蛋白可能是药物的靶标。一旦研究成功完成，将开始寻找候选药物或活性成分的过程。但是搜索就像大海捞针.第二章：大海捞针的高通量筛选技术在这个实验室里，科学家正在寻找某些物质，我们也称之为铅结构或铅化合物。这些物质可能是新活性成分的合适起点。这些先导化合物必须能够与目标分子结合，就像钥匙能够插入锁中一样，并且能够与目标协同产生刺激或抑制。科学家可以在“试管实验”中测试数百万种化合物，看它们是否能与目标分子结合。这项技术被称为高通量筛选技术。为了找到这些可能的有效成分，研究人员必须首先开发适用于自动化和小型化筛选的目标分子的特定检测方法。将反应试管中的物质与目标分子混合只需要千分之几毫升的溶液。实验是在微孔板中进行的。在筛选过程中，大量的取样、混合和测量工作是由机器人专门操作的。他们一天可以测试多达300，000种物质33，354种，远远超过一个研究者一生中所能做的测试的总和！通常，每200-1000种物质中约有一种能与目标分子结合。科学家使用各种方法来检测结合。你使用什么测试方法？“我们经常使用特定的高灵敏度摄像系统来测量物质与目标分子结合时发出的荧光。通过对荧光信号的计算机辅助分析，我们可以识别出具有预期效果的物质。”现在发现的先导物质不能使用。它们就像空白钥匙，与锁不匹配。铅物质是一种基本分子，需要在随后的研发过程中首先进行优化。第三章：分子建模结构生物学/计算化学基于计算机的药物设计方法也用于寻找和开发合适的候选药物。然而，这种方法只能在目标分子的蛋白质结构已知时使用。你在这个阶段的工作是什么？“在结构生物学中，我们探索目标分子的分子特征。我们研究是否存在活性成分可以结合的区域，以及蛋白质和活性成分如何相互作用。为此，我们分析了结晶目标蛋白的x光结构。通过让光线穿过晶体并分析衍射图案，我们可以准确地确定蛋白质的三维结构及其与有效成分的结合。”在检测过程中，晶体的光栅结构衍射了X射线束。通过分析衍射图案，结构生物学家可以计算电子密度来理解原子的位置。在多次重复该过程后，晶体图像专家通过根据电子密度进行调整，获得了目标分子及其与活性成分相互作用的精确3D图像。基于上述发现，计算化学家现在可以更好地发现适合目标分子的物质。为了达到这个目标，他们修改已知的铅物质或使用虚拟化合物库进行新的搜索，以找到合适的化学结构。这是怎么做到的？“我和计算化学系的同事做了模型计算。这意味着为了增强化合物与其目标分子的结合，我们试图预测化合物应该如何变化。改变一种化合物意味着改变其特性，这可能是可取的，也可能是不可取的，如毒性。我们的建议将帮助合成化学家从大量可能的结构中选择最有希望的化合物，并使他们的工作更有针对性。”第四章：寻找最合适的药物药物化学迄今为止发现的化合物还没有满足候选药物的所有特征。药物化学部门的同事应该对化合物进行必要和详细的调整。那么，要使活性成分最终成为一种药物，还必须添加哪些特征呢？“在优化过程中，我们实际上必须注意化合物的各种特性。一个典型的例子是化合物在水中的溶解度：化合物需要足够高的溶解度才能进入人体。一旦化合物进入体内，我们需要确保它保持足够长的时间。因此，具有足够稳定性的化合物可以发挥其全部药理作用。另一个重要特征是化合物的选择性：这意味着化合物应该主要与目标蛋白质相互作用，而不是与身体中的其他蛋白质相互作用。这样，我们可以避免副作用。”你如何创造具有这种特征的化合物？化学家必须进行许多实验。现在化学家使用铅结构作为框架，并添加各种化学基团。所需的数百个实验通常由自动化的药物化学仪器来完成。在实验室的进一步实验中，更有可能筛选出具有预期特性的候选物质。计算化学系的同事通过计算机模拟支持这一过程，帮助化学家和药理学家选择最有前途的候选人。类似于寻找有效成分的可能小分子有效成分及其优化的过程，大分子治疗性蛋白质或生物制品也必须经历这样的筛选和优化过程。例如，抗体可以作为生物产品的一个例子用于治疗不同的疾病。这样，研究人员逐渐使该化合物具备了活性成分所需的特性。如果他们认为该化合物最终被优化为活性成分，他们将为候选药物申请专利，并在随后的临床前阶段进行更广泛的实验。第5章：理解作用药理学和毒理学现在，更重要的实验在实验室和活体中进行。这是监管机构的要求。哪些化合物对活的有机体真正有效？物质在全身是如何反应的？有什么可能的副作用吗？只有临床前实验证明有价值的候选药物才能进一步研究和开发。临床前实验包括什么？“在我们的药理学领域，我们仔细检查每种候选药物在体内的行为。为此，我们首先要问自己，化合物是否真的被人体摄入、吸收、分配、化学修饰和排泄。第二，另一个重要的问题是化合物的刺激或抑制是否真的能减轻我们所针对的疾病，以及效果持续多长时间。最后，我们还必须研究该化合物是否会造成任何不良影响。”毒物学家检查物质是否对身体有毒性作用；例如，它是否会导致癌症或基因突变。在活性成分首次应用于人体之前，确定能够检测治疗效果的最低浓度和未达到毒性效果的最高浓度剂量之间的范围是非常重要的。“你在这里会用什么方法？”“第一步是使用计算机程序来识别我们可以在早期消除的化合物。第二步，我们使用细胞培养、组织培养或培养皿中的细菌来鉴定未来化合物的特征。最后，进行动物实验来研究和阐明与全身的复杂相互作用也很重要。上述实验是法律要求的，并受到严格的监管和国家的监督。”到目前为止，药物研发项目已经开始3-5年了。大量候选药物不符合严格的筛选标准。只剩下几个候选人，对他们的进一步研究和开发将开始。然而，有效成分在首次应用于人体之前必须被“包装”。我会告诉你如何操作。第6章：有效成分药物制剂的包装它是药物制备过程，使活性成分安全的成品，可以采取根据剂量。药物活性成分是否用作片剂、软膏或贴剂会影响药物在人体内保持有效浓度的时间。活性成分和辅料结合使用，但辅料没有治疗效果。在片剂中，这些赋形剂可以是玉米淀粉或乳糖。软膏使用水-油乳剂作为佐剂。为什么药物剂型如此重要？剂型会影响疗效。它决定了活性成分如何进入人体，在哪里释放和释放剂量，以及何时被人体吸收。例如，一些物质需要缓慢而连续地释放，它们被包裹在不溶于水的辅料中。一些具有肝脏首过效应的物质通过透皮贴剂或直接注射给药。简而言之，药物必须安全且易于患者使用。其他哪些特征对配方很重要？制剂的质量是最重要的：活性成分的浓度必须保持恒定，化学稳定性和纯度可以在长期储存期间得到保证。此外，制药技术的研究人员必须确保产品能够大规模生产。目前，临床试验正在测试由制剂专家开发的活性成分和辅助材料。这是药物研发的最后阶段，然后提交给监管机构审批。第七章：耐受性试验的一期临床研究与开发现在候选药物已经有了规定的给药形式，并将在第一阶段首次在人体内进行试验。临床药理学家首次将活性成分应用于60-80名健康志愿者。只有在癌症治疗领域的实验中，才能加入晚期肿瘤患者。许多随后的临床研究试图确定临床前研究中对有效成分的预测是否仍然适用于人类。临床试验的第一阶段已经开始。在这个阶段将做什么？“当这种新物质第一次被给予人体时，只有少量的物质被给予少数志愿者。然后，我们逐渐增加其他志愿者的剂量，以找到不同的耐受剂量水平。为此，我们监测血压和心率，并进行大量的心电图监测。我们还采集血液、尿液和粪便样本，以确定人体如何吸收、分配、代谢并最终排泄新物质。在其他实验中，我们监测与其他药物或其他营养素的相互作用。”所有涉及人类参与的临床试验都受到严格的科学和伦理原则的规范。将有一个测试设计方案，描述要测试的物质是什么，如何进行测试，以及测试的必要性。在临床试验开始之前，上述试验设计方案必须获得监管机构和独立伦理委员会的批准。候选药物只能在批准后使用。如果第一阶段被证明耐受性良好，测试可以在随后的第二阶段和第三阶段测试中继续进行。第八章：确认临床研究与开发的二期和三期疗效在临床试验的第二阶段，医生通常选择100-500名患者来测试候选药物。他们检查药物是否达到预期疗效，观察是否有副作用，并确定最佳剂量。在试验的第三阶段，医生对成千上万的病人进行了药物测试。这个阶段的目的是证明药物的有效性和安全性，以及它们相对于市场上标准疗法的优势。上述特征需要在足够数量的患者中得到确认。必须详细记录副作用和与其他药物的相互作用。这些研究是如何进行的？“二期和三期试验通常使用两种不同的治疗组。一组接受了一种新药，另一组接受了临床标准治疗作为对照，或者另一组接受了一种没有任何活性成分的新药的完全复制品，这被称为安慰剂。在第二阶段和第三阶段测试中经常使用盲法。这意味着病人和医生都不知道病人正在接受什么样的治疗。盲法的目的是消除所有心理因素。”到目前为止，这个项目已经开始10年了。临床研究和开发极其复杂，并且是一个耗时和昂贵的过程。一个4-8年的试验费用是10亿欧元药物研发总费用的一半以上。如果你回顾候选药物的临床开发过程，你会发现每100种候选药物中只有5-20种能够通过临床阶段。其他人由于无效或副作用而导致临床试验失败，并被排除在随后的研究和开发之外。在这段时间内，已经投入了大量的精力来尽早预测候选药物的安全性和有效性，甚至在临床研究和开发开始之前。创新预测方法的建立每个人对毒品的反应都不一样。这是因为我们是具有不同遗传结构的个体。一个人的遗传倾向对药物的吸收、分解和作用有一定的影响。药物基因组学分析人类基因组成与其对药物反应之间的相互作用。其目的是了解为什么药物对某些人有帮助，但对其他人无效，并最终为患者开发个性化治疗。同时，它也将减少医疗费用。第十章：监管事务综合考虑你可能认为研发过程已经完成，药物可以投放市场了。虽然这种药物已经开发出来，并且耐受性良好，并且已经被大规模的临床试验证明是有效、安全和更有利的，但这并不意味着这种药物可以立即上市。未经监管机构批准的药物不能上市。因此，药品管理部门需要根据整个研发过程准备大量的材料。这可能需要九个月。最终提交的数据和文件可能超过13GB或500，000页。“但监管人员的日常工作应该不仅仅是收集数据和提交药物申请。他们还有什么其他职责？我和我的同事在内部研发部门和国际卫生当局之间工作。在这方面，在药物首次用于人体之前，我们已经与研发团队的同事建立了密切的互动关系。我们将建议他们如何尽快将主管当局的需求纳入药物研发过程。第十一章：药品审批：通过各监管部门的审查